Кафедра доказательной медицины ФДПОП ММА им. И.М.Сеченова, ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва.
С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко
19.12.2008

Современная кардиология достигла значительного прогресса в отношении профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. С конца 60-х годов 20-го века стали проводится исследования, в которых однозначно была продемонстрирована способность ряда лекарственных препаратов влиять на исходы сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращая их наиболее тяжелые осложнения — инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сердечную недостаточность. Лекарственные препараты, обладающие таким действием, на Западе стали называть «лекарствами, спасающими жизнь» (life-saving drugs).

Возникает вопрос, реально ли на практике добиться таких же результатов, каких добивались в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) в отношении снижения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Рандомизированные контролируемые исследования часто критикуют за то, что больные, участвующие в них, не полностью отражают реально существующий контингент больных, поскольку критерии отбора в эти исследования слишком строги, в результате чего в этих исследованиях участвуют «рафинированные» группы больных, отличающиеся от тех, с которыми имеет дело практический врач. С этим утверждением можно согласиться лишь отчасти, так как в рандомизированных контролируемых исследованиях участвуют реальные больные, у которых возникают вполне реальные осложнения — инфаркты миокарда, инсульты, смерть. Кроме того, альтернативы рандомизированным контролируемым исследованиям как источнику информации о возможностях современных лекарственных препаратов сегодня не существует, поскольку клинический опыт врачей неспособен оценить значимость тех или иных методов лечения в отношении отдаленных результатов лечения. Патофизиологический способ доказательства, целесообразности использования тех или иных лекарственных препаратов, который еще нередко используют в качестве обоснования того или иного метода лечения, часто оказывался порочным. В связи с этим можно вспомнить о том, сколько жизней спасло исследование CAST, четко продемонстрировавшее опасность применения ряда антиаритмических препаратов у больных высокого риска. До проведения исследования CAST эти препараты рекомендовались практически всем больным, перенесшим инфаркт миокарда, на основании формальной логики, которая гласила: «Наличие аритмий опасно для больного, а поскольку есть препараты, способные аритмии устранять, их использование должно снизить смертность у таких больных». Однако, как показало исследование CAST, эти препараты не снижали, а увеличивали смертность больных.

Основная проблема видится не в том, хороши ли РКИ, а в том, реально ли в повседневной клинической практике обеспечить возможность получать такое же лечение, какое назначалось в условиях проведения рандомизированных контролируемых исследований. Для достижения этой цели врачу нет необходимости непосредственно использовать данные рандомизированных контролируемых исследований в своей практической деятельности. Для этого врачу достаточно знать и соблюдать так называемые клинические рекомендации, являющиеся во всем мире эталоном лечения тех или иных заболеваний. Клинические рекомендации пишутся большими коллективами экспертов, учитывают все новейшие достижения в области данной проблемы, обобщая в первую очередь результаты РКИ и фактически трансформируют результаты рандомизированных контролируемых исследований в понятные для практического врача формы.

Многократно доказано, что внедрение в реальную клиническую практику рекомендаций существенно улучшает выживаемость больных. Так, например, в одной из клиник Германии было наглядно продемонстрировано, что по мере внедрения клинических рекомендаций по лечению острого инфаркта миокарда прямо пропорционально снижалась больничная летальность.

Несмотря на то, что во всем мире именно клинические рекомендации являются основными документами, регламентирующими деятельность практического врача, проводящиеся опросы показывают, что далеко не все врачи знают о существовании таких рекомендаций, а если и знают, то далеко не всегда спешат их выполнять. Так, проведенный нами недавно опрос выборки врачей г.Москвы (среди которых было 35% кардиологов и 65% терапевтов) показал, что 27,5% из них не считают обязательным достижение целевых цифр артериального давления — решающего условия успешной терапии АГ в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений, по данным всех существующих современных клинических рекомендаций. Значительная часть врачей не умеет грамотно оценить риск заболевания, чего также требуют международные рекомендации по лечению артериальной гипертонии. Определение риска артериальной гипертонии является необходимым условием для выбора стратегии лечения. Между тем, по данным опроса врачей, проводившегося на областной конференции терапевтов в городе Волгограде, лишь 25% опрошенных врачей правильно определили риск артериальной гипертонии у конкретного больного. Оценка качества лечения больных острым коронарным синдромом на догоспитальном этапе, проведенная недавно в городе Саратове, показала, что это лечение весьма далеко от существующих клинических рекомендаций. И если отсутствие применения тромболизиса можно объяснить (но не оправдать!) причинами финансово-экономического порядка, то не назначение аспирина таким больным, на необходимости немедленного применения которого в такой ситуации настаивают все существующие клинические рекомендации, оправдать абсолютно нечем.

Большое беспокойство вызывает то, как практические врачи определяют необходимость процедур реваскуляризации (аорто-коронарного шунтирования и баллонной ангиопластики со стентированием) у больных с хронической ишемической болезнью сердца. Клинические рекомендации настаивают на том, чтобы этот вопрос решал лечащий врач, ориентируясь в первую очередь на риск осложнений ИБС, а вовсе не на анатомические особенности поражения коронарных артерий. Между тем на практике очень часто бывает ровно наоборот: хирург, выполняющий процедуру ангиографии, уже на операционном столе склоняет больного (часто небескорыстно) к выполнению ангиопластики. Хорошо известно, что в ряде РКИ, в первую очередь в исследовании COURAGE, было четко продемонстрировано отсутствие положительного влияния коронарной ангиопластики на прогноз жизни больных стабильно протекающей ИБС.

Резюмируя состояние проблемы, известнейший американский кардиолог S. Yusuf в выступлении на конгрессе Американской Ассоциации Кардиологов в 2007 г. заявил, что с позиций доказательной медицины Ангиопластику надо делать лишь тогда, когда симптомы сохраняются на фоне максимальной медикаментозной терапии. Однако и в США эту процедуру делают в противоречие существующим клиническим рекомендациям, что дало повод S. Yusuf настаивать на закрытии 50% инвазивных лабораторий и перепрофилировании интервенционных кардиологов в область использования лекарств и изменения образа жизни. Однако только соблюдение клинических рекомендаций еще не гарантирует того, что будет достигнут результат в отношении снижения риска осложнений, близкий к тому, который достигался в конкретных РКИ. И в первую очередь по той причине, что врач далеко не всегда имеет возможность назначать те же лекарства, которые использовались в РКИ. В связи с эти необходимо остановиться на проблеме взаимозаменяемости лекарств. Эта проблема состоит из нескольких частей, основных две: возможно ли заменять один препарат другим, относящимся к тому же классу лекарств, и возможно ли заменять оригинальный препарат (который стоит достаточно дорого) его копией, или дженериком.

Замена одного препарата другим внутри одного и того же класса иногда объясняется желанием снизить стоимость лечения, но чаще — недостаточным знанием врачом опять же клинических рекомендаций. Ничем иным нельзя объяснит тот факт, что больным, перенесшим инфаркт миокарда, в качестве бета-блокатора назначают не метопролол, продемонстрировавший способность существенно снижать смертность таких больных (на чем настаивают международные рекомендации, а другие бета-блокаторы и в частности атенолол, таких способностей не показавших.

Чем еще, как не незнанием международных рекомендаций, можно объяснить широко практикуемое назначение периндоприла больным с тяжелой сердечной недостаточностью. Периндоприл, очень хорошо проявивший себя в других ситуациях с позиций доказательной медицины (например, при профилактике неосложненой ИБС, мозгового инсульта) не входит, как известно, в список препаратов, рекомендованных международными рекомендациями для лечения сердечной недостаточности по очень простой причине — с ним не было проведено крупных рандомизированных контролируемых исследований у такой категории больных.

Особенно беспокоит проблема дженериков, количество которых в нашей стране растет не по дням, а по часам. Хотя официальная доктрина гласит, что дженериком называется препарат, терепевтически эквивалентный оригинальному препарату, именно в терапевтической эквивалентности некоторых дженериков можно очень сильно сомневаться.

Как оказалось, далеко не для всех дженериков существуют вроде бы обязательные данные изучения биоэквивалентности. Но даже если эти данные и имеются, из них отнюдь не всегда можно сделать вывод о биоэквивалентности данного конкретного дженерика оригинальному препарату.

Если даже дженерик признается биоэквивалентным (фармакокинетически эквивалентным) оригинальному препарату по заданным критериям этого показателя (а эти критерии являются весьма условными), то все равно существует вероятность весьма существенных различий в содержании препарата в тех случаях, когда биодоступность смещена к минимально допустимому значению. Такие различия, как было показано, могут достигать 20-30%, а это не может не сказаться на клинической эффективности дженерика. Вполне возможно, что выявленные в ряде недавних сравнительных рандомизированных исследований оригинальных препаратов и дженериков небольшие, но статистически достоверные различия в эффективности объясняются именно этим фактом.

В процессе таких исследований (пока еще, к сожалению, немногочисленных) нередко выявляется неполная терапевтическая эквивалентность препарата оригинального и препарата-дженерика. Так, например, при сравнении оригинального препарата бисопролола с одним из его дженериков у больных с артериальной гипертонией 1-2-й степени было продемонстрировано, что дженерик статистически значимо снижает систолическое и диастолическое АД, однако это снижение достоверно менее выражено (на 3-4 мм рт.ст.), чем снижение артериального давления под действием оригинального препарата. Нехитрый подсчет показал, что несмотря на такое относительно небольшое различие в абсолютных цифрах снижения АД, частота достижения целевых цифр АД при использовании оригинальгого препарата более чем на 20% превышала таковую при использовании препарата дженерика.

В этом исследовании был установлен парадоксальный факт: лечение оригиналным препаратом (формально более дорогим) оказалось дешевле лечения дженериком из-за более слабой терапевтической активности последнего.

Настораживают данные некоторых исследований, продемонстрировавших различия в клинической безопасности оригинального препарата и дженерика. Так, например, в одном из таких исследований было показано, что оригинальный препарат эналаприла в 3 раза реже давал побочные действия, чем один из его дженериков.

Вместе с тем, ряд дженериков, во всяком случае по данным краткосрочных исследований, почти полностью повторяют действие оригинального препарата. Такие данные были получены при сравнительном изучении некоторых препаратов амлодипина, а также бета-блокатора метопролола.

Все сказанное выше о дженериках вовсе не призывает к отказу от их широкого использования, а диктует необходимость получения объективной информации о качествах каждого из них и реально доказанной (а не декларированной) способности заменять оригинальный препарат. Специалисты, критиковавшие саму идею использования дженериков (а таких немало) в первую очередь ссылались на тот факт, что с дженериками не проводились рандомизированные контролируемые исследования, изучающие возникновение так называемых жестких конечных точек — основных осложнений сердечно-сосудистых заболеавний — инсулдьта, инфаркта и пр. Однако на самом деле это не совсем так. Известно про крайней мере одно крупное РКИ (FEVER), в котором задача снизить частоту мозгового инсульта была реализована при использовании качественных дженериков.

Итак, резюме сводится к следующему: необходимо максимально стремиться к воспроизведению результатов РКИ в реальной клинической практике. Для этого необходима активная пропаганда существующих международных и клинических рекомендаций среди врачей и придание самим рекомендациям определенного юридического статуса. Решение вопроса невозможно также без наличия качественных и доступных лекарственных препаратов, в первую очередь, дженериков с реально доказанной эффективностью и безопасностью.
 

Список литературы
  1. Есht D. S., Liebeson P. R., Mitchell L. B. et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: The Cardiac Arrhythmia Supression Trial. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 781-788.
  2. Simoons M. Cardio-vascular disease in Europe: challenges for the medical profession. Eur. Heart J. 2003; 24: 8-12.
  3. Оганисян Н. С. Особенности фармакотерапии и состояние вторичной профилактики у больных артериальной гипертонией амбулаторно-поликлиническoго звена. Автореферат дис.канд.мед.наук. М. 2007.
  4. Марцевич С. Ю., Оганисян Н. С., Дмитриева Н. А., Климаков А. В. Состояние диагностики и лечения артериальной гипертонии по данным опроса врачей Волгограда и Волгоградской области. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 2: 32-36.
  5. Решетько О. В., Магдеев Р. М., Фурман Н. В. Анализ фармакотерапии острого коронарного синдрома на догоспитальном этапе. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007; 3: 4-8.
  6. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur. Heart J. 2007; 28: 2375-2414.
  7. Boden W., O`Rourke R., Teo K. Et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N. Engl.J.Med. 2007;356:1-14.
  8. Марцевич С. Ю. Новости конгресса Американской кардиологической ассоциации. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007;35:121-122.
  9. Якусевич В. В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006; 4: 41-46.
  10. Марцевич С. Ю., Суханов Я. В., Белолипецкая В. Г., Кутишенко Н. П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал 2005; 2: 76-78.
  11. С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, Н. А. Дмитриева, В. Г. Белолипецкая. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 4:
  12. Мешковский А. П. Место дженериков в лекарственном обеспечении. Фарматека 2003; 3:103-104.
  13. 1Якусевич В. В. Оценка качества препаратов-дженериков в кардиологии: реалии и возможности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005;1:13-18.
  14. 1Толпыгина С. Н., Шилова Е. В., Марцевич С. Ю. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его генерика у больных артериальной гипертонией 1-2 степени. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007;3:15-21
  15. Марцевич С. Ю., Лукина Ю. В., Деев А. Д. и др. Сравнительное изучение комбинированных препаратов эналаприла малеата и гидрохлортиазида: «Рениприла-ГТ» и «Ко-ренитека» у больных мягкой и умерерной артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005;3:29-34
  16. Н. А. Белолипецкий, С. Н. Толпыгина, Ю. Б. Зверков и др. Изучение клинической и фармакокинетической эквивалентности оригинального и генерического амлодипина у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007;5:39-44.
  17. Лукина Ю. В., Деев А. Д., Дмитриева Н. А. и др. Сравнительное изучение нового препарата метопролола тартрата пролонгированного действия — эгилока-ретард и оригинального препарата метопролола сукцината — беталока ЗОК у больных мягкой и умерернной артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005;3:35-40.
  18. Liu L., Zhang Y., Liu G. et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placbo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J. Hypertens. 2005; 23: 2157-2172.
Препараты, доказавшие способность влиять на прогноз
сердечно-сосудистых заболеваний
Препараты: Заболевания, при которых доказано их действие на «конечные точки»
Аспирин: Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аспирин и тромболитики: Острый период инфаркта миокарда
Бета-адреноблокаторы: Больные ИБС, перенесшие инфаркт миокарда. Хроническая сердечная недостаточность
Ингибиторы АПФ: Хроническая сердечная недостаточность. Перенесенный инфаркт миокарда с нарушенной функцией левого желудочка. Хроническая ИБС
Все современные группы гипотензивных препаратов: Артериальная гипертония
Статины: Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний