Использование новых макролидов в тройной антихеликобактерной терапии больных пептической язвой двенадцатиперстной кишки


Тіщенко Вікторія Вікторівна
м. Київ

Визнання провідної ролі Helicobacter pylori (Н. рylori) в патогенезі пептичної виразки дванадцятипалої кишки (ПВДПК) суттєво вплинуло на концепцію лікування цього захворювання. Основою терапії стало застосування антибактеріальних препаратів для ерадикації Н. рylori. Це відображається в офіційних рекомендаціях Американської гастроентерологічної асоціації (1994 р.), а потім — Маастрихтського консенсусу-1 (1996 р.) [1]. Подальший прогрес у вивченні цієї проблеми сприяв прийняттю Маастрихтського консенсусу-2 (2000 р.) [2] — документу, в якому регламентовані режими антигелікобактерної терапії (АГБТ). Антигелікобактерну терапію розглядають як систему, що включає в себе призначення терапії першої лінії, а у випадку невдалого її результату – застосування резервної терапії — другої лінії. Основним критерієм для вибору схеми антигелікобактерної терапії є висока її ефективність (понад 80%). Однак, крім вибору адекватної ерадикаційної схеми, важливе ретельне виконання хворим всіх призначень лікаря, що в деяких випадках стає однією з найважніших складових успішного виконання антигелікобактерної терапії, яка зазвичай передбачає регулярний прийом не менше трьох препаратів. Ефективність лікування не знижується лише за умови прийому понад 90% призначених препаратів, які становлять стандартизований курс лікування. Існує точка зору, що невиконання схеми лікування в повному обсязі спричинене наявністю побічних дій, а також необхідністю приймати велику кількість таблеток [3,4]. Тому великий інтерес викликають антибактеріальні препарати, які мають всі шанси найближчим часом зайняти гідне місце в загальноприйнятих схемах ерадикаційної терапії. Так, останнім часом увагу дослідників привертає азитроміцин [5]. Азитроміцин – представник нової групи антибіотиків азалідів – 15-члених макролідів, які відрізняються від класичних макролідів (еритроміцину) наявністю азоту та метильної групи в 9-ому положенні лактонного кільця. Така модифікація природної молекули супроводжується суттєвим підвищенням кислотостійкості, поліпшенням біодоступності, переносимості, розширенням спектру дії, вираженими змінами тканинної та клітинної фармакокінетики, що дозволило суттєво підвищити терапевтичну ефективність [6]. Завдяки стійкості в кислому середовищі та ліпофільності азитроміцин швидко всмоктується в травному тракті. При цьому концентрація його в слизовій оболонці шлунка значно вища, ніж в плазмі крові і досягає, за деякими даними, 18,5 мг/кг [8]. Концентрація азитроміцину утримується в слизовій оболонці шлунка на рівні мінімальної подавляючої концентрації (МПК90) для Н. рylori протягом 5 днів після одноразового прийому per os в дозі 500 мг, а бактерицидна концентрація у вогнищі запалення зберігається протягом 3 – 7 днів після прийому останньої дози. Це дозволяє призначати режими лікування з обмеженим терміном прийому препарату без зниження ефективності терапії [6,8]. Значною перевагою азитроміцину є його прийом тільки раз на добу протягом трьох днів при проведенні 7-денної антигелікобактерної терапії, що зручно для пацієнта та ефективно для підвищення комплайнсу лікування. Таким чином, використання азитроміцину в схемі потрійної терапії має переваги в порівнянні з іншими макролідами. Мета дослідження — вивчити ефективність нових макролідів — азитроміцину і кларитроміцину в потрійній АГБТ у хворих на ПВДПК. 

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Основні критерії включення пацієнтів у дослідження — наявність клінічних та ендоскопічних ознак ВХДПК у фазі загострення, Н. рylori-генез якої доведений позитивними результатами дослідження слизової оболонки антрального відділу шлунка за допомогою цитологічного методу. На початку лікування проводили оцінку клінічних проявів захворювання та даних ендоскопії, виконували прицільну біопсію слизової оболонки антрального відділу шлунка в 2–3 см від пілорусу по великій та малій кривизні, досліджували показники загального та біохімічного (загальний білок сироватки крові, загальний та прямий білірубін, АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, холінестераза, гаммаглютамілтрансфераза, креатинін, сечова кислота) аналізів крові, проводили УЗД органів черевної порожнини. Для виявлення наявності бактерій Н. рylori у слизовій оболонці шлунка використовували морфологічні (цитологічний – метод мазка-відбитка фарбованого за Грамом та гістологічний), а також біохімічний (13С-сечовинний дихальний тест (СДТ)) методи. СДТ виконували за допомогою недисперсної червоної спектроскопії NDIRS. Про наявність Н. рylori-інфекції свідчили значення показника DOB (delta over baseline) більше 3,5 0/00. Протягом лікування враховували динаміку клінічних проявів захворювання, показники біохімічного та загального аналізу крові (на 7-й день). Через 4 тижні після закінчення курсу медикаментозної терапії визначали наявність рубцювання виразки за даними ендоскопії та ерадикацію Н. рylori-інфекції з використанням гістологічного методу та СДТ. Ерадикацію вважали ефективною лише за умови отримання негативного результату щодо наявності Н. рylori при використанні обох методів. Оцінку переносимості терапії визначали на основі скарг хворого, об’єктивного дослідження, змін лабораторних показників, з урахуванням частоти, характеру та ступеня вираженості побічних ефектів. Описова статистика (кількість спостережень, середнє значення та його помилка, процент) наведена для всіх показників аналізу з урахуванням їх типу (кількісний, якісний). Достовірність змін показників у процесі дослідження для кожної групи перевіряли з використанням парного t-критерію Ст’юдента. Всі статистичні тести виконували для двобічного рівня статистичної значимості (р<0,05) [7]. 

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Для вивчення ефективності різних режимів 7-денної потрійної антигелікобактерної терапії сформували 2 групи хворих на ПВДПК: до І групи ввійшли 72 особи, до ІІ – 60 осіб. Із 132 обстежених пацієнтів більшість – чоловічої статі — 77,8±4,9% в І групі та 73,3±5,7% — в ІІ. Вік хворих коливався від 17 до 70 років, більшість – особи віком від 21 до 40 років — 52,8±5,9% в І групі та 53,4±6,4% — в ІІ. У 27,8±5,3% хворих І групи ПВДПК виявили вперше, на виразку страждали менше року 5,6±2,7% пацієнтів, від 1 до 5 років — 38,9±5,7% та більше 5 років — 27,8±5,3%. У 36,7±6,2% хворих ІІ групи виразку діагностували вперше, у 6,7±3,2% — тривалість захворювання була менше року, у 26,7±5,7% — від 1 до 5 років, а у 30,0±5,9% — понад 5 років. До початку лікування на біль в епігастральній ділянці скаржились 94,4±2,7% пацієнтів І групи, 93,3±3,2% — ІІ. Незначний больовий синдром був у 27,8±5,3% хворих І групи та у 23,3±5,5% — ІІ. Прояви диспептичного синдрому були у 77,8±4,9% хворих І та у 70,0±5,9% ІІ групи: у 44,4±5,9% хворих І та у 36,7±6,2% ІІ групи — незначного ступеня вираженості, у 33,3±5,6% І групи та у 33,3±6,1% ІІ групи — вираженого ступеня. Пальпаторна болючість у пілородуоденальній ділянці взагалі не виявлялась у 8,3±3,3% хворих І групи та у 13,8±4,5% — ІІ, була незначною у 63,9±5,7% та 58,6±6,5%, вираженою — у 27,8±5,3% та 27,6±5,9% хворих, відповідно. Таким чином, обидві групи повністю співставні за основними анамнестичними даними та клінічними проявами захворювання (р>0,05). На початку лікування у всіх хворих під час езофагогастродуоденоскопії виявили гостру стадію активності виразкового процесу найчастіше (р<0,05) з середніми розмірами (0,5–1,0 см) виразкового дефекту (у 52,8±5,9% пацієнтів І групи та у 56,7±6,4% — ІІ) та локалізацією на передній стінці ДПК (відповідно у 52,8±5,9 та у 50,0±6,5%) на фоні запальних змін слизової оболонки ДПК II ступеня (відповідно у 58,3±5,8 та у 60,0±6,3%). При дослідженні біоптатів слизової оболонки антрального відділу шлунка за допомогою гістологічного методу позитивні результати що до наявності Н. рylori отримали у 62 ((86,1 ± 4,1) %) хворих І групи та 54 ((90,0 ± 3,9) %) — ІІ. При використанні 13С-СДТ позитивні результати щодо наявності Н. рylori отримали лише у 68 (94,4±2,7)% хворих І групи та у 56 (93,3±3,2)% — ІІ. Мінімальні значення DOB становили 5‰, максимальні — 51‰. У 8 хворих це дослідження не проводили або ж результати його не враховували у зв’язку з встановленим попереднім прийомом ними антисекреторних препаратів. Показники загального та біохімічного аналізів крові у всіх хворих були в межах норми. Таким чином, результати проведених досліджень свідчать про повну співставність на початку лікування обох груп хворих. Хворим І групи з діагностовано Н. Рylori-інфекцією призначили таке лікування: азитроміцин по 1000 мг 1 раз на добу протягом перших 3 днів лікування, пантопразол по 40 мг 2 рази на добу за 40 хвилин до їжі протягом 7 днів та амоксицилін по 1000 мг 2 рази на добу під час їжі протягом 7 днів. Пацієнти ІІ групи отримували протягом 7 днів ерадикаційну терапію, до складу якої включили: пантопразол) по 40 мг 2 рази на добу за 40 хвилин до їжі, кларитроміцин по 500 мг 2 рази на добу під час прийому їжі та амоксицилін по 1000 мг 2 рази на добу під час їжі протягом 7 днів. На 2–3-й день медикаментозного лікування із дослідження виключили 2-х пацієнтів ІІ групи в зв’язку з проявами алергічної реакції (свербіж та висипання на шкірі). Решта пацієнтів обох груп повністю виконала програму дослідження. В усіх пацієнтів на фоні медикаментозної терапії спостерігали виражену позитивну динаміку клінічних проявів основних симптомів захворювання — біль в епігастральній ділянці, пальпаторна болючість в пілородуоденальній ділянці зникла на 6–10 день після початку лікування. Дещо уповільнена динаміка зменшення проявів диспептичного синдрому (на 10-й день спостереження незначний диспептичний синдром відзначали 5,6±2,7% хворих І групи та 6,9±3,3 — ІІ) могла бути зумовлена впливом лікарських засобів. Ерадикаційну ефективність терапії визначали через 4 тижні після її закінчення. У всіх пацієнтів, які закінчили повністю відповідну схему лікування, на момент контрольного обстеження не було проявів основних клінічних синдромів ПВДПК, виразка зарубцювалась частково у 1,7±1,7% хворих ІІ групи, а у решти — повністю. Ерадикації Н. рylori-інфекції досягли у 91,7±3,3% хворих І групи та у 89,7±5,8% — ІІ (р>0,05), що перевищує 80% рівень. Побічні ефекти (нудота, головний біль, метеоризм, блювота, діарея, транзиторне підвищення рівня трансаміназ сироватки крові) відмітили у 33,3±5,6% хворих І групи та у 31,7±6,0% — ІІ (р>0,05). Вони були незначно вираженими і не вимагали корекції або відміни лікування (окрім 2-х пацієнтів ІІ групи, яких виключили із дослідження через прояви алергічної реакції на 2–3-й день лікування). Таким чином, результати проведених досліджень свідчать, що використання азитроміцину і кларитроміцину у складі АГБТ однаково високоефективне у пацієнтів з Н. рylori-асоційованою ПВДПК. Схема із азитроміцином є більш зручною (3-денний курс макроліду в 7-денній схемі) та економічно вигідною, що робить цей препарат реальним претендентом для включення до офіційних рекомендацій. Резюме. 

ЗАСТОСУВАННЯ НОВИХ МАКРОЛІДІВ В ПОТРІЙНІЙ АНТИГЕЛІКОБАКТЕРНІЙ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ
Тіщенко В. В.

Результати проведених досліджень свідчать, що використання азитроміцину в дозі 1000 мг 1 раз на добу протягом 3 днів і кларитроміцину по 500 мг 2 рази на добу у складі потрійної антигелікобактерної терапії протягом 7 днів однаково високоефективне у пацієнтів з Н. рylori-асоційованою виразковою хворобою дванадцятипалої кишки. 

Применение новых макролидов в тройной антихеликобактерной терапии больных пептической язвой двенадцатиперстной кишки
Тищенко В. В. 

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что использование азитромицина в дозе 1000 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 дней и кларитромицина по 500 мг 2 раза в сутки в составе тройной антихеликобактерной терапии на протяжении 7 дней одинаково высокоэффективно у пациентов с Н. рylori-асоциированной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. 

Application of new macrolids in threefold anti-helicobacter therapy at patients with duodenal peptic ulcer Tishchenko V.V. Results of the carried out researches testify that using of azithromycinum in а doze of 1000 mg per day during 3 days and klarithromycinum 500 mg 2 times a day in threefold anti-helicobacter therapy during 7 days equally highly effective at patients with H. рylori-associated duodenal ulcerous disease. 
ЛІТЕРАТУРА 
1. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht Consensus Report. (1997) Gut, 41(1): 8–13. 
2. Current concepts in the management of the Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report 2–2000. Malfertheiner et al. in preparation. 
3. Cutler A.F. Eradicating Helicobacter pylori infection // Patient Care. – 2001. – Vol. 15. – P. 91 –100. 
4. De Boer W.A., Tytgat G.N.J. Search and treat strategy to eliminate Helicobacter pylori associated ulcer disease // Gut. –2001. – V.48 – P. 567 –570. 
5. Krichoff R., Laufen H., Schack G. Determination of azithromycin in gastric biopsy samples // Int. J. Clin. Pharmacol. Trer. – 1999. – Vol.37. – P. 361 –364. 
6. Исаков В.А., Кудрявцева Л.В. Азитромицин (Сумамед) – новый компонент антихеликобактерной терапии // Клиническая фармакология и терапия. – 2000. – Т. 9, № 1. – С. 22 –24. 
7. Лапач С.М., Чубенко А.В., Бабич П.М. (2000) Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. Киев: МОРИОН. — 320 с. 
8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. – Смоленск: Русич, 1998. – 302 с.
http://www.vitaminy.com.ua/cgi-bin/pharm.cgi?mod=main&lang=rus