Синдром холестаза у детей: взгляд изнутри
Щербаков П. Л.
ГУ НЦЗД РАМН, Москва 

Синдром холестаза – наиболее частое клиническое проявление патологических процессов, протекающих в печени и характеризующихся уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения желчеобразования, экскреции и/или выведения на каком-либо участке от гепатоцита до устья Фатерова сосочка.

Желчь – это изосоматический электролитный раствор, основными составными частями которого являются: желчные кислоты (67%), фосфолипиды (22%), белки (4,5%), холестерол (4%), билирубин (0,3%). Образование желчи представляет собой сложный биохимический процесс, происходящий в печени и состоящий из нескольких ступеней: захват компонентов желчи из крови (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их сначала внутрь гепатоцита, а затем – в просвет желчного капилляра. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение нескольких месяцев или лет) приводит к развитию милиарного цирроза.

Попроявлению холестаз можно разделить на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный. Внепеченочный холестаз, как правило, возникает при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Лецитин, холестерол и соли желчных кислот – амфифильные соединения – в водной среде образуют мицеллы. Если количество желчных кислот и лецитина недостаточно для образования мицелл, появляется нерастворимый холестерин и желчь становится перенасыщенной или литогенной. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока. При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии синдрома холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15-25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи). Но понятия «обструктивная желтуха» и «холестаз» не являются синонимами, так как нередко при наличии холестаза отсутствует блокада желчных путей. Внутрипеченочный холестаз возникает при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков. Причинами развития этого вида холестаза могут стать прием лекарственных средств, гормоны, первичный билиарный цирроз, сепсис, холестатический гепатит. 

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Основным звеном в развитии некроза гепатоцитов считают повреждение мембран митохондрий желчными кислотами, что уменьшает синтез АТФ в клетке, повышает внутриклеточную концентрацию кальция, стимулирует кальцийзависимые гидролазы, повреждающие гепатоциты. 

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов – запрограммированную смерть клетки (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых ядерных протеаз, эндоуклеаз и деградацией ДНК), а также не наблюдаемую в норме экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которые могут являться факторами развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков. 

У больного с синдромом холестаза необходимо разграничить внутри- и внепеченочный холестаз на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (при камнях в протоках, опухолях), пальпируемый желчный пузырь. Лихорадка и озноб являются симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое). 

Провести дифференциальную диагностику вне- и внутрипеченочного холестаза по клиническим проявлениям не всегда представляется возможным из-за сходной клинической картины. В этом случае рекомендуется использовать диагностический алгоритм (по Ш.Шерлок и Дж. Дули) (рис. 1). В первую очередь следует проводить ультразвуковое исследование в реальном времени, позволяющее определить степень расширения желчных протоков при холестазе. При расширении протоков следующим диагностическим шагом является холангиография (с помощью компьютерной томографии) или ретроградная холангиопанкреатография (РПХГ). При отсутствии признаков расширения желчных протоков дальнейшие диагностические шаги определяются клиническими проявлениями синдрома. При подозрении на поражение протоков (камни или первичный склерозирующий холангит) производится РПХГ. Если при холангиографии отсутствуют патологические изменения протоков, рекомендуется проведение биопсии печени. При подозрении на внутрипеченочный холестаз биопсию печени выполняют в первую очередь. Если при исследовании биоптатов выявляется изменение в крупных протоках, необходимо произвести РПХГ. 
 

 

Биопсия печени
может быть выполнена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (HIDA). 

Прогноз течения внутрипеченочного холестаза зависит от причины, его вызвавшей. Различают холестаз гепатоцеллюлярный, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный, обусловленный желчными кислотами, холестаз при муковисцидозе, болезни Ходжкина, атрезии внутрипеченочных протоков, первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите. 

Проведение дифференциальной диагностики различных видов внутрипеченочного холестаза представлено на схеме (рис.2) 
 

 

Основным клиническим проявлением холестаза
является наличие жалоб на выраженный зуд кожи. Причем дети чаще расчесывают кожу предплечий, конечностей, в более тяжелых случаях – кожу живота, груди, ягодиц. Другими клиническими проявлениями холестаза являются желтуха и нарушение всасывания жиров.

Зуд и желтуха начинают проявляться при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов. Природа зуда до сих пор окончательно не выяснена. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены), синтезируются в печени и начинают раздражать нервные окончания дермы и эпидермиса при задержке желчных кислот в коже. В то же время прямой корреляции между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке крови выявить не удается. 

Еще одним клиническим маркером хронического холестаза являются ксантомы – плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, располагающиеся обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине. Ксантомы отражают задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, Рубцовых изменений кожи. 
 

 

Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудения, дефицита жирорастворимых витаминов (A, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи. 

Несомненно, важнейшую роль в окончательной постановке диагноза синдрома холестаза играют лабораторные исследования. Так, маркерами холестаза являются: щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамил-транспептидаза – ГГТ (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза. 

При хроническом холестазе может повышаться уровень липидов: холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов – в основном за счет фракций низкой плотности. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов. Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза, в то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой – более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите). 

В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ- сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В^2). В редких случаях уровень ГГТ остается нормальным. 

У детей раннего возраста причиной внепеченочного холестаза (при нормальном строении желчевыводящих протоков) может стать так называемый сладж. Сладж (замазка) представляет собой густую слизь, смешанную с желчью, плотно закупоривающую общий желчный проток. Другими причинами развития холестаза у детей нередко могут явиться аскариды, обтурирующие устье общего желчного протока, а также врожденный стеноз устья Фатерова сосочка. Наиболее частыми причинами развития вне-печеночного холестаза у детей являются функциональные или органические поражения сфинктера Одди. Сфинктер Одди – фиброзно-мышечное образование, состоящее из сфинктера собственного дуоденального сосочка (при своем сокращении отграничивает полость сосочка от полости двенадцатиперстной кишки); сфинктера общего желчного протока (в запирающих условиях отделяет полость общего желчного протока от полости большого дуоденального сосочка и является наиболее мощной частью сфинктера Одди) и сфинктера главного панкреатического протока, обычно слабо развитого. Сфинктер Одди координирует поступление желчи и панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку и предотвращает рефлюкс дуоденального содержимого в протоки. Нормальная двигательная активность сфинктера Одди обеспечивается существующей тесной взаимосвязью в виде нервных сплетений между сфинктером, желчным пузырем и проксимальным отделом желудочно-кишечного тракта совместно с гастроинтестинальными гормонами.

Известен целый ряд факторов, ведущих к дисфункции сфинктера Одди, – это нейро-гуморальные нарушения, патология висце-ровисцеральных связей, холецистэктомия, хронический гастродуоденит. Другим патологическим процессом, поражающим сфинктер Одди, является стенозирующий дуоденальный папиллит, который может считаться вторичным, так как развивается на фоне острого панкреатита или обострения хронического панкреатита, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, где происходит травматизация большого сосочка соляной кислотой. Первичный стеноз большого дуоденального сосочка рассматривается как порок развития билиарно-панкреатической системы. В каждом конкретном случае важно установить характер моторных нарушений и провести их коррекцию независимо от того, являются они первичными или вторичными.

Для уточнения функционального состояния билиарного тракта всем больным необходимо провести ряд исследований: скрининговые тесты (биохимия крови по печеночному комплексу, панкреатические ферменты в крови и моче, УЗИ и эзофагогастродуоденоскопия) и уточняющие (УЗИ с оценкой функции желчного пузыря и сфинктера Одди, гепатосцинтиграфия). В зависимости от степени выраженности сужения (как правило, интрамурального) отмечается различная степень клинических проявлений холестаза. Иногда (при наличии точечного отверстия) клинические проявления холестаза могут определяться в первые недели или месяцы жизни, чаще стадия компенсации без каких-либо клинических проявлений может продолжаться в течение нескольких лет (рис.3). 
 

 
Если известен причинный фактор холестаза, проводят этиологическое лечение: удаление камня, резекцию опухоли, своевременную отмену лекарств, дегельминтизацию и др.

При наличии механической обструкции желчного тракта и невозможности радикального лечения необходимо восстановление дренажа желчи (баллонная дилатация структур, эндопротезирование, билиодигестивные анастомозы). При наличии врожденного стеноза Фатерова сосочка проводится папиллосфинктеротомия с последующим удалением (если это необходимо) конкрементов из желчных протоков (рис. 4,5,6). 
 

 
Среди основных направлений в терапии синдрома холестаза можно выделить следующие: лечение зуда, диетотерапия, лечение развивающейся остеопении. 

Лечение зуда проводят при назначении холистирамина, урсодезоксихолевой кислоты, антигистаминных препаратов, фенобарбитала, антагониста опиатов – налоксона. Также зуд и пигментация достаточно эффективно уменьшаются при проведении фототерапии ультрафиолетовым облучением.

Диетические ограничения включают уменьшение животных жиров в диете (при наличии стеатореи), употребление маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот). При развитии гиповитаминозов необходима заместительная терапия витаминами перорально или парентерально. При невозможности определения уровня витаминов в сыворотке лечение назначают эмпирически, особенно при желтухе. 

Средство выбора при необструктивном холестазе во многих случаях – урсодезоксихолевая кислота (УДХК). При лечении УДХК происходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. УДХК вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке), предупреждая их повреждающее действие на мембраны. УДХК оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта. Оптимальная доза УДХК составляет 10-15 мг/кг в сутки. Препарат принимают длительно (постоянно).

Важнейшей составной частью комплексной терапии синдрома холестаза является терапия с использованием препаратов с гепатопротективным, холеретическим, гипохолестеринемическим действием. Представителем такого ряда препаратов является препарат растительного происхождения хофитол, приготовленный из очищенного экстракта сока свежих листьев артишока (Cynara scolymus), имеющий широкий спектр клинических эффектов – цитопротективный, холеретический, холекинетический и гиполипидемический. Основными составными частями хофитола являются каффеолихиновые кислоты, флавоноиды, циннарин и секвитерпелактон, а также микроэлементы и витамины. Циннарин с каффеолихиновыми кислотами оказывает желчегонное и гепатопротекторное действие. Секвитерпелактон улучшает фильтрационную способность почек, а инулин, аскорбиновая кислота, каротин и витамины группы В способствуют нормализации обменных процессов. Холеретический эффект препарата, а также увеличение секреции солей желчных кислот способствуют нормализации биохимических свойств желчи, улучшается ее текучесть, снижается риск развития холелитиаза. По данным исследования Коровиной Н.А. (кафедра РМАПО) пероральный прием хофитола у детей (от б до 14 лет) с дисфункциональными расстройствами билиарного тракта, протекающими на фоне хронического гастродуоденита в стадии обострения, в течение 2-х недель значительно улучшил самочувствие пациентов, купировал болевой синдром, чувство дискомфорта, метеоризм. У большинства детей прием препарата способствовал нормализации стула (76,2%). 
 

 

Кроме того, положительная динамика отмечалась и со стороны сонографических показателей. Так, у 2/3 детей отмечалось исчезновение взвеси в просвете желчного пузыря, у 1/3- сокращение его размеров на 3-4-й неделе терапии. У всех пациентов на фоне приема препарата улучшились показатели копрограммы – уменьшились стеаторея и амилорея, а при биохимическом исследовании крови выявлено уменьшение уровня холестерина, щелочной фосфотазы, общего билирубина, гамма-глутаминтрансферазы. Препарат Хофитол эффективен при дисфункции билиарного тракта, протекающего с синдромом холестаза. Принимают препарат хофитол в течение 4-х недель по 1-2 таблетке три раза в день до приема пищи. Детям раннего возраста предпочтительнее назначать препарат в растворе для приема внутрь по 1,5-2,5 мл раствора на прием.
«Доктор.Ру». Журнал современной медицины, выпуск 2006-01