Место пробиотической терапии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи
М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор, М. Б. Костенко
ОмГМА, Омск

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) — это три или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств, причем ААД могут протекать в различных формах — от нетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульминантного колита.

Всю

совокупность причин диареи, развивающейся после применения антибиотиков, следует разделять на неинфекционные и инфекционные [1].

Первая группа связана с аллергическими, токсическими и фармакологическими побочными эффектами собственно антибиотиков (например, стимулирующее влияние эритромицина на рецепторы мотилина). Так, стимуляция моторики желудочно-кишечного тракта, вызванная мотилиноподобным действием, наблюдается при использовании практически всех препаратов группы 14-членных макролидов. Послабляющее действие может быть обусловлено также наличием в препарате дополнительного компонента, например клавулановой кислоты. Аналогичным действием обладают парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон и цефтриаксон), и пероральный цефалоспорин — цефиксим. Кроме того, некоторые антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклин) оказывают прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника.

Вторая и наиболее часто встречающаяся группа причин антибиотик-ассоциированной диареи связана с замещением нормальной микрофлоры условно-патогенными и патогенными микроорганизмами, что приводит к снижению метаболизма углеводов и желчных кислот и развитию осмотической или секреторной диареи. Помимо этого, при угнетении нормальной микрофлоры активно размножаются условно-патогенные микроорганизмы: Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus [2]. Безусловно, наиболее опасным вариантом ААД следует признать псевдомембранозный колит, при котором воспаление связано с воздействием токсинов А и В, продуцируемых токсинобразующими штаммами Сlostridium difficile [3].

Лечение антибиотик-ассоциированной диареи необходимо начать с отмены антибактериального препарата, явившегося причиной антибиотик-ассоциированной диареи , как при инфекционной, так и при идиопатической форме и, при необходимости, деконтаминации патогенной флоры. Помимо этого, с учетом наиболее частого механизма развития, реализующегося путем угнетения индигенной микрофлоры, как в терапии, так и в профилактике ААД, ключевая роль отводится пробиотикам [4], эффективность которых в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, оценена максимальным уровнем (градацией А) [5].

В соответствии с определением рабочей группы ВОЗ к пробиотикам относят живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина [6]. Они подразделяются по количеству входящих в состав препарата культур на
 

  • монокомпонентные (Бифидумбактерин, Энтерол, Бактисубтил и т. д.) и
  • поликомпонентные (Линекс),
а также по свойству пробиотической культуры на
 
  • самоэлиминирующиеся антагонисты (Энтерол, Бактисубтил) и на
  • бифидосодержащие,
  • лактосодержащие и
  • колисодержащие.
Так, например, препарат Линекс относится к поликомпонентным бифидо- и лактосодержащим пробиотикам, так как содержит три пробиотических микроорганизма: Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium. Входящие в его состав лактобактерии и энтерококки преимущественно колонизируют тонкую кишку, а бифидобактерии — толстую, поэтому пробиотические культуры наиболее физиологично поддерживают колонизационную резистентность и способствуют выполнению функций индигенной кишечной микрофлоры. В свете рассматриваемой проблемы необходимо также отметить, что культуры микроорганизмов, входящие в состав Линекса, обладают устойчивостью к большинству антибактериальных средств и способны размножаться даже в условиях антибактериальной терапии. При этом не отмечено переноса генов антибактериальной резистентности к другим видам микроорганизмов. Это очень важно с точки зрения последствий применения Линекса: как на фоне приема, так и после отмены препарата нет опасности выработки резистентности к антибиотикам со стороны патогенных бактерий и собственной микрофлоры.

Механизм действия пробиотиков при диарее заключается в следующем [7]:

• предотвращение адгезии чужеродных микробов — колонизационная резистентность (прямое и конкурентное элиминационное воздействие на патогенную флору — борьба за питание, факторы адгезии, рецепторы связывания и пр.);
• продукция антимикробных субстанций (лизоцима, проглютамата, пероксида);
• конкуренция за пищевые субстраты с патогенными бактериями;
• продукция цитопротективных веществ (аргинина, глутамина, полиаминов, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК));
• ацидификация толстокишечного содержимого;
• стимуляция иммунного ответа на патогены (синтез секреторного IgA, IgG, повышение синтеза цитокинов макрофагами и T-клетками, усиление фагоцитоза — хоминг-эффект);
• укрепление цитоскелета (экспрессия тропомиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина);
• снижение проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов патогенных микроорганизмов (наиболее характерно для бифидобактерий);
• снижение проницаемости кишечного эпителия (фосфорилирование белка межклеточных соединений);
• повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3);
• стимуляция синтеза и активации рецептора эпителиального фактора роста;
• увеличение синтеза полиаминов;
• некоторые продукты метаболизма микроорганизмов, входящих в состав пробиотиков, — КЖК (масляная кислота), служат источником питания и энергии эпителиоцитов.

Некоторые пробиотики имеют прямое антибактериальное и антитоксическое действие в отношении следующих микроорганизмов:

• Saccharomyces boulardii: Clostridium difficile, Candida albicans, C. krusei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis (Giardia lamblia);
• Enterococcus faecium: C. difficile, E. coli, Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Citrobacter spp., Clebsiella spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Morganella spp., Listeria spp.;
• L. acidophilus: Rotavirus spp., C. difficile, E. coli;
• L. rhamnosus GG: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
• L. plantarum: E. coli.

Восстановление качественного и количественного состава микрофлоры достигается назначением пробиотиков. Препарат должен содержать аэробы, действующие преимущественно в тонкой кишке, и анаэробы, воздействующие на толстую кишку [8]. Продолжительность лечения пробиотиками должна составлять не менее 2 недель [9].

При планировании антибактериальной терапии для проведения соответствующих профилактических мероприятий необходимо оценить наличие у пациента факторов риска ассоциированной с антибиотиками диареи: ранний детский/пожилой возраст пациента, госпитализация, наличие предшествующей хронической гастроэнтерологической патологии, тяжелых хронических заболеваниях и иммунодефицита, ранее перенесенная антибиотик-ассоциированной диареи.

Следующую группу факторов можно условно обозначить как «антибиотикопосредованные», которая включает препараты с широким спектром действия, в частности клиндамицин, аминопенициллины, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения. При этом способ введения антибактериального препарата не играет особой роли. При пероральном приеме, помимо влияния на кишечную микрофлору, возможно и непосредственное воздействие на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении воздействие в отношении микробиоценоза опосредуется выделением метаболитов препарата со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. Существенно повышается риск антибиотик-ассоциированной диареи при увеличении длительности антибактериальной терапии и проведении повторных ее курсов, комбинации нескольких препаратов.

Эффективность применения пробиотиков в качестве средства для предупреждения ААД, согласно критериям доказательной медицины, имеет максимальный уровень доказательности А. Данные 22 метаанализов подтвердили, что пробиотики эффективны для предупреждения ассоциированной с антибиотиками диареи. Относительный риск (ОР) антибиотикоассоциированной диареи при приеме пробиотиков против приема плацебо равен 0,3966 (95% ДИ (доверительный интервал) — 27–0,57) [10].

Профилактическое назначение пробиотиков детям, получающим антибиотикотерапию, согласно данным метаанализа, позволяет предотвращать один случай диареи из семи [11]. Однако профилактический эффект в отношении антибиотикоассоциированной диареи доказан не для всех пробиотиков. В одном из последних метаанализов показано, что достоверное снижение числа случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG, S. boulardii или пробиотические комбинации.

В качестве перспективного метода лечения ассоциированной с антибиотиками диареи, обладающего, по предварительным данным, весьма высокой эффективностью, предложено использовать инстилляцию донорского кала в прямую кишку пациента. В одной из работ исследовался спектр КЖК при применении этого способа лечения. После инстилляции донорского кала отмечено быстрое разрешение диареи и отсутствие рецидивов в течение 1,5-годового наблюдения. Тяжелая диарея разрешалась в течение не более чем 4 суток после инстилляция кала. По понятным этическим соображениям, применение данного метода лечения пока не нашло широкого применения [12].

Таким образом, проведение пробиотической терапии относится к доказанным мерам лечения и профилактики ассоциированной с антибиотиками диареи [13], позволяющей не только эффективно, но и безопасно обеспечить восстановление здоровья пациентов, нуждающихся в антибактериальной терапии. 

Литература

1. John G. Bartlett antibiotic-associated diarrhea // N ENGL J MED, 2002, V. 346, № 5, JANUARY 31.
2. Gorkiewicz G. Nosocomial and antibiotic-associated diarrhoea caused by organisms other than Clostridium difficile // Int J Antimicrob Agents. 2009; 33, Suppl. 1: S37–4.
3. Brito G. A., Carneiro-Filho B., Oria R. B. et al. Clostridium difficile toxin A induces intestinal epithelial cell apoptosis and damage: role of Gln and Ala-Gln in toxin A effects // Dig Dis Sci. 2005; 50 (7): 1271–1278.
4. Michael de Vrese, Philippe R. Marteau Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea // J. Nutr. 2007, 137: 803 S–811 S.
5. WcFarland L. V. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections // Anaerobe. 2009, Dec; 15 (6): 274–280. Epub 2009 Oct 13.
6. Gill H., Prasad J. Probiotics, immunomodulation, and health benefits // Adv Exp Med Biol. 2008; 606: 423–454.
7. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Холин С. И. Пробиотики в лечении диарейного синдрома // Фарматека. 2008, № 13, с. 36–41.
8. Cremonini F. et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea // Aliment Pharmacol Ther. 2002: 16 (8): 1461–1467.
9. Ушкалова Е. А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии // Фарматека. 2007. № 6. С. 16–23.
10. D’Souza A. L. et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis // BMJ. 2002; 324 (7350): 1361.
11. Huang J. S., Bousvaros A., Lee J. W. et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis // Dig Dis Sci. 2002; 11: 2625–2634.
12. Bakken J. S. Fecal bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile infection // Anaerobe. 2009, Dec; 15 (6): 285–289. Epub 2009 Sep 22.
13. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluma E., Schrezenmeir J., Szajewska H., Rijkers G. T. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of infections by probiotics // J Nutr. 2010, Mar; 140 (3): 698 S–712 S. Epub 2010 Jan 27.
14. McFarland L. V. Systematic review and meta-analysis of Saccharomycesboulardii in adult patients // World J Gastroenterol. 2010; 16 (18): 2202–2222. Available from: URL: http://www.wjgnet.com/1007–9327/full/v16/i18/2202.htm DOI: http://dx.doi. org/10.3748/wjg.v16.i18.2202.
Опубликовано в журнале «Лечащий Врач», #10/2010.