Использование лиотиронина в лечении застойной сердечной недостаточности с гидротораксом при синдроме низкого трийодтиронина

У хворих на хронічну серцеву недостатність (ХСН) з гідротораксом і синдромом низького трійодтіроніну вивчено динаміку вмісту гормонів гіпофізарно-тиреоїдної осі, фібринолітичної активності крові і параметрів стану центральної гемодинаміки під впливом замісної гормональної терапії ліотіроніном. Встановлено, що включення ліотіроніну в комплексне лікування застійної ХСН з гідротораксом сприяє достовірному підвищенню скоротливої функції міокарда і фракції викиду, зниженню загального периферичного судинного опору, ЧСС і дисбаланса об’ємних показників лівого шлуночка. Використання замісної гормональної терапії ліотіроніном дозволяє прискорити терміни ліквідації гідроторакса.
Ключові слова: ліотіронін, хронічна серцева недостатність, плевральний синдром.
 

In patients with chronic heart failure (CHF), hydrothorax and low thriiodthyronine syndrome the dynamics of concentration of hormones of hypophysial-thyroid axis, blood fibrinolytic activity, and parameters of central hemodynamic status were studied upon the influence of replacement hormonal therapy with lyothyronine. It is established, that including of lyothyronine in the complex of the treatment of congestive CHF with hydrothorax promotes reliable increasing of myocardial contractility function and ejection fraction, the decreasing of common peripheral vascular resistance, heartbeat rate and misbalance of volume indexes of left ventricle. The usage of replacement hormonal therapy with lyothyronine allows to accelerate the time of elimination of hydrothorax.
Key words: lyothyronine, chronic heart failure, pleural syndrome.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее частым и тяжелым осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы [1], что обуславливает преждевременную утрату трудоспособности, раннюю инвалидизацию, значительное уменьшение продолжительности жизни больных и высокий уровень летальности [3]. По данным экспертов ВОЗ, в мире общее число больных с ХСН приближается к 15 млн человек [4]. Подчеркивается, что достигнутое за последние три десятилетия в большинстве европейских стран существенное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний не сопровождалось снижением летальности от ХСН, как и снижением госпитализаций по этой причине [8]. Таким образом, ХСН фактически продолжает оставаться летальной стадией сердечно-сосудистой патологии [1].
Учение о ХСН в последние десятилетия существенно дополнилось научными фактами, документирующими развитие дисбаланса гормонов тироидной линии при патологии сердечно-сосудистой системы, как и при многих других нетиреоидных заболеваниях [8, 11]. Сложность пато- и саногенетической оценки изменений тироидного гомеостаза при соматических заболеваниях (протекающих без патологии щитовидной железы) нашла отражение в особенностях используемой терминологии: «синдром нетиреоидной слабости», «синдром эутиреоидной слабости», «синдром низкого трийодтиронина», синдром «усталой» или «слабой» эутиреоидной ЩЖ, «T4-low-syndrome», «T3-low-syndrome», «euthyroid sick syndrome», SYDS (stomach yin deficiency syndrome – «синдром недостаточности эндокринной функции живота»), дисбаланс функциональной автономии щитовидной железы и др. В отдельную группу выделяется синдром резистентности (генерализованной и гипофизарной) к тироидным гормонам, в основе которой лежат мутации гена, ответственного за синтез рецептора к тироидным гормонам [9, 12].
Обращает на себя внимание, что у большинства больных с застойной ХСН выявляется снижение содержания Т3, что расценивается как составная часть патогенеза ХСН, а также как независимый фактор ближайшего неблагоприятного прогноза [13, 14]. Эти факты легли в основу использования тироидных гормонов и их аналогов в лечении застойной ХСН [12]. Обнаруженное у больных ХСН при наличии синдрома низкого Т3 усугубления нарушений сердечного выброса и сократительной способности миокарда связывают с Т3-регулируемой экспрессией кардиомиоцитами определенных генов [11].
Целью исследования явилось научное обоснование целесообразности использования и оценка клинической эффективности применения заместительной гормональной терапии (тироидные гормоны) в комплексном лечении больных с застойной сердечной недостаточностью с гидротораксом при синдроме низкого трийодтитронина.

Под наблюдением состояло 137 больных ХСН, течение которой осложнилось развитием гидроторакса и находившихся на лечении в кардиопульмонологическом отделении Симферопольского Базового военного госпиталя. Все обследованные больные были разделены на следующие группы. В 1-ю группу вошли 29 больных ХСН, не получавших заместительной гормональной терапии. Во 2-ю группу включены 19 больных ХСН, в лечебный комплекс которым включался курс лиотиронина (синтетический Т3 – трийодтиронина гидрохлорид) по 25 мкг 2 раз в день курсом 7-10 дней.

Нами учитывалось, что лиотиронин обычно применяют именно для кратковременного лечения; в желудочно-кишечном тракте всасывается примерно 90 % препарата; через 2-4 часа после приема уровень общего Т3 в сыворотке сильно повышается, а на протяжении последующих 20 часов постепенно уменьшается. Препарат можно резко отменять. Указанная суточная дозировка препарата представляет собой около 50 % суточной дозировки, используемой при заместительной гормональной терапии у больных со сниженным уровнем Т3 и диагностированным гипотиреозом. Необходимо также подчеркнуть, что основной целью лечения является не достижение полной заместительной дозы препарата, а коррекция дисбаланса функциональной интеграции системы клеточного иммунитета и системы гемокоагуляция/фибринолиз в периоде нарастания тяжести течения ХСН с формированием плеврального синдрома.
Контрольную группу составили 27 здоровых лиц. В качестве своеобразной «точки отсчета» нами использована 2-я контрольная группа (30 больных ХСН, течение которой не осложнилось развитием плеврального выпота), у которой при оценке эндокринного статуса не была выявлена субклиническая дисфункция ЩЖ.
Всем больным проводили общее клиническое обследование. Обследование щитовидной железы включало физикальный осмотр с пальпацией, инструментальные и лабораторные методы исследования. Проводили УЗИ щитовидной железы с целью определения особенностей ее структуры, наличия узловых образований, их количества и размеров. Больные с подозрением на патологию ЩЖ и выявленной патологией в число обследованных лиц не включались.
Определение ТТГ, Т4 и Т3 в сыворотке крови проводили с использованием тест-систем для количественного иммуноферментного анализа тиротропина фирмы «ДИАплюс», «Т4 ИФА ДИАплюс» (суммарная концентрация белково-связанной и несвязанной форм Т4), «Т3 ИФА ДИАплюс» (суммарная концентрация белково-связанной и несвязанной форм Т3) (Москва). Определение общей фибринолитической активности (ОФА), активаторной (ААК) и плазминовой активности (ПАК) в крови осуществлялось методом Astrup T., Mullertz S. [7]. Оценка параметров состояния центральной гемодинамики проводилась с использованием эхокардиографии.

Цифровые данные, характеризующие динамику основных параметров состояния центральной гемодинамики под влиянием курса заместительной гормональной терапии лиотиронином у больных 2-й группы в сравнении с 1-й группой больных, не получавших указанный препарат, представлены в табл. 1.

 

Примечание: p – достоверность различий, высчитанная в сравнении с группой здоровых лиц, р1 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем при поступлении у больных той же группы, р2 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем на соответствующим этапе исследования у больных 1-й группы.

Как видно из представленных в табл. 1 данных, застойная хроническая сердечная недостаточность характеризуется глубокими нарушениями состояния центральной гемодинамики: у больных 1-й и 2-й групп при поступлении в стационар выявлено статистически значимое увеличение ЧСС (соответственно на 23,7 % и 22,9 %, p < 0,001) и объемных показателей: конечного диастолического объема (КДО) левого желудочка (соответственно на 7,9 % и 9,2 %, p < 0,01), конечного систолического объема (КСО) левого желудочка (соответственно на 27,9 % и 31,2 %, p < 0,001).
Увеличение объемных показателей левого желудочка сопровождается достоверным снижением его ударного объема (УО): у больных 2-й группы – на 12,7 % (p < 0,001), у больных 8-й группы – на 13,7 % (p < 0,001). Минутный объем (МО) левого желудочка у больных 2-й и 8-й групп снижен соответственно на 12,5% (p < 0,001) и 13,7 % (p < 0,001).
Изменение объемных показателей левого желудочка у больных ХСН с гидротораксом сопровождается выраженным повышением постнагрузки, о чем свидетельствует достоверное повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Так, у больных 1-й группы увеличение ОПСС по отношению к контролю (группа здоровых лиц) составило 45,7 % (р < 0,001), у больных 2-й группы – на 47,7 % (р < 0,001).
Снижение объемных показателей левого желудочка и повышение ОПСС у больных 1-й и 2-й групп сопровождалось достоверным снижением скорости циркулярного сокращения волокон миокарда (Vcf-1) (соответственно на 45,7 % (р < 0,001) и 47,7 % (р < 0,001), фракции выброса (ФВ) (соответственно на 35,3 % (р < 0,001) и 37,3 % (р < 0,001) и УО (соответственно на 12,7 % (р < 0,001) и 13,7 % (р < 0,001).
Необходимо подчеркнуть, что существенной разницы между соотвествующими показателями у больных 1-й и 2-й групп при поступлении в стационар не выявлено, что делает корректными группы сравнения.
В целом полученные нами научные факты подтверждают данные научной литературы [2, 5].
На втором этапе исследования (при выписке из стационара) у больных 1-й группы под влиянием проводимого лечения выявлено статистически значимое снижение ЧСС (на 7,5 %, р1 < 0,05), КСО (на 10,4 %, р1 < 0,05), ОПСС (на 9,2 %, р1 < 0,05), а также возрастание ФВ (на 11,8 %, р1 < 0,05) и Vcf-1 (на 10,2 %, р1 < 0,05). Подобная же динамика исследованных показателей обнаружена и у больных 2-й группы. При этом обращает на себя внимание, что у больных 2-й группы, получавших в рамках комплексной терапии ХСН курс лиотиронина, в сравнении с больными 1-й группы выявлено статистически значимое снижение ЧСС (на 7,9 %, р2 < 0,05), КСО (на 10,2 %, р2 < 0,05) и ОПСС (на 10,8 %, р2 < 0,02), а также возрастание ФВ (на 13,1 %, р2 < 0,05).
Таким образом, наши исследования документируют, что включение заместительной гормональной терапии синтетическим трийодтиронином лиотиронином в комплексное лечение застойной ХСН с гидротораксом способствует достоверному повышению сократительной функции миокарда и снижению общего периферического сосудистого сопротивления, чем существенно снижают перенапряжение миокарда: возрастанию функциональных резервных возможностей миокарда левого желудочка (фракции выброса), снижению ЧСС и дисбаланса объемных показателей левого желудочка (КСО) и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Цифровые данные, характеризующие динамику изученных нами показателей под влиянием курса лиотиронина у больных 2-й группы в сравнении с 1-й группой больных, не получавших лиотиронин, представлены в табл. 2.

Примечание: p – достоверность различий, высчитанная в сравнении с группой здоровых лиц, р1 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем при поступлении у больных той же группы, р2 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим пока-зателем на соответствующем этапе исследования у больных 1-й группы.

При исследовании 30 больных ХСН (2-я контрольная группа), течение которой не осложнилось развитием плеврального выпота, установлено, что уровень ТТГ в сыворотке крови, уровень общего тироксина в сыворотке крови и Т3 не выходят за пределы диапазона физиологических колебаний этих показателей. У больных же ХСН с гидротораксом (1-я группа) в сравнении с больными с ХСН без плеврального выпота (2-я контрольная группа) формируется состояние субклинической дисфункции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы [10, 15, 16, 17]. Необходимо еще раз подчеркнуть, что у всех обследованных нами больных заболевания ЩЖ после комплексного обследования были исключены. Поэтому сниженный уровень Т3 у больных 1-й группы расценивается нами не как симптом гипотиреоза, а как проявление псевдодисфункции ЩЖ, которое нередко имеет место при тяжелых нетиреоидных заболеваниях, при которых уровни общего и свободного Т3 в сыворотке крови снижаются прежде всего из-за подавления периферического 5´-монодейодирования Т4.
Анализ представленных в табл. 2 научных фактов также свидетельствует, что у больных 1-й группы с диагностированным синдромом низкого трийодтиронина, но не получавших в рамках комплексной терапии ХСН курса заместительной терапии синтетическим Т3 – лиотиронином, на втором этапе исследования (при выписке из стационара) не обнаружено существенной динамики ТТГ, Т4, Т3 и ПАК. Обнаружено также достоверное возрастание ОФА (на 17,4 %, р1 < 0,05) и ААК (на 14,5 %, р1 < 0,05).
У больных 2-й группы с изначально (при поступлении) сниженным уровнем трийодтиронина, получавшим курс заместительной терапии лиотиронином, на втором этапе исследования (при выписке из стационара) выявлено статистически значимое возрастание Т3 (до физиологического уровня колебаний этого показателя), ОФА и ААК. При этом обнаружено, что возрастание на втором этапе исследования ОФА и ААК статистически достоверно выше, чем на втором этапе исследования у больных 1-й группы (соответственно на 18,2 % (р2 < 0,05) и 26,8 % (р2 < 0,001)).
Таким образом, использование курса лиотиронина в комплексе лечебных мероприятий в условиях стационара у больных ХСН с гидротораксом и синдромом низкого Т3 оказывает нормализующее влияние на системный уровень эндогенного трийодтиронина, а также уменьшает дисбаланс в системе гемокоагуляция/фибринолиз в сторону активации системного фибринолитического (как общего, так и активаторного) потенциала.
В качестве клинически значимого критерия эффективности медикаментозной коррекции субклинической дисфункции ЩЖ у больных ХСН нами были выбраны сроки ликвидации плеврального выпота, определяемые ренгенологически. Необходимо также подчеркнуть, что всем больным 1-й и 2-й групп плевральная пункция проводилась с диагностической целью однократно и не сопровождалась введением в плевральную полость лекарственных средств.
Нами установлено, что у больных 1-й группы плевральный выпот определялся в течение 16,5 ± 1,1 дней, у больных 2-й группы – в течение 12,3 ± 1,2 дней, достоверность различия между ними < 0,02. Таким образом, заместительная гормональная терапии лиотиронином позволяет ускорить сроки ликвидации плеврального выпота (гидроторакса) на 4,2 дня. Таким образом, вышеперечисленные лабораторные сдвиги сопровождались позитивной клинической динамикой.

1. У больных с гидротораксом в сравнении с больными с ХСН без плеврального выпота формируется субклиническая дисфункция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы – «обрыв» Т3-неогенеза – синдром низкого трийодтиронина.
2. Включение заместительной гормональной терапии синтетическим трийодтиронином лиотиронином в комплексное лечение застойной ХСН с гидротораксом способствует достоверному повышению сократительной функции миокарда и снижению общего периферического сосудистого сопротивления, чем существенно снижают перенапряжение миокарда: возрастанию функциональных резервных возможностей миокарда левого желудочка (фракции выброса), снижению ЧСС и дисбаланса объемных показателей левого желудочка (КСО) и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
3. Заместительная гормональная терапии лиотиронином в комплексном лечении застойной ХСН с гидротораксом позволяет ускорить сроки ликвидации плеврального выпота (гидроторакса) на 4,2 дня.

1. Воронков Л.Г. Замедление прогрессирования сердечной недостаточности: возможности врача сегодня и завтра // Укр. кардіол. журн. – 1999. – №2. – С. 5– 9.
2. Врабие I.П. Особливості застосування периндоприлу і небівололу в комплексній терапії хворих на хронічну серцеву недостатність: Автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.01.11 / Крим. держ. мед. ун-т. – Сiмферополь, 2002. – 19 с.
3. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. – Санкт-Петербург: Фолиант, 1998. – 317 с.
4. Наказима Х. Состояние здравоохранения в мире // Материалы отчета генерального директора ВОЗ о состоянии здравоохранения в мире. – Женева, 2003. – 137 с.
5. Панченкова Л.А., Юркова Т.Е., Шелковникова М.О., Мартынов А.И. Физическая работоспособность больных ишемической болезнью сердца с субклинической дисфункцией щитовидной железы // Рос. кард. журнал. – 2003. – № 2. – С. 67–78.
6. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы // Кардиология. – 1999. – №3. – С.4 – 10.
7. Astrup T., Mullertz S. The fibrin plate methods for estimation fibrinolytic activity // Arch. Bioch. Bioph. – 1982. – Vol.40. – P. 346–351.
8. Blum C., Lafont C. Thyroid function tests in ageing and their relation to associated nonthyroidal disease // J. Endocrinol. Invest. – 1999. – Vol.12, № 5. – P. 307–312.
9. Buchinger W., Lindner W., Miesmer M. Heart and Thyroid. – Wien, 1994. – 342 р.
10. Custro N., Scafidi V., Lo-Baido R. Subclinical hypothyroidism resulting from autoimmune thyroiditis in female patients with endogenous depression. // J Endocrinol Invest. — 2001. — Vol.17, № 8. — P. 641–646.
11. Danzi S., Klein I. Thyroid hormone-regulated cardiac gene expression and cardiovascular disease // Thyroid. – 2002. – Vol.12, № 6. – Р. 467–472.
12. Gomberg-Maitland M., Frishman W.H. Thyroid hormone and cardiovascular disease // Am. Heart J. – 1998. — Vol.135, № 2. – Р. 187–196.
13. Hamilton M.A. Prevalence and clinical implications of abnormal thyroid hormone metabolism in advanced heart failure // Ann. Thorac. Surg. – 1993. — Vol.56, Suppl. 1. – Р. 48–52.
14. Hamilton M.A., Stevenson L.W., Fonarow G.C. Safety and hemodynamic effects of intravenous triiodothyronine in advanced congestive heart failure // Am. J. Cardiol. — 1998. — Vol.15, № 81. – Р. 443–447.
15. Joffe R.T., Levitt A.J. Major depression and subclinical (grade 2) hypothyroidism. // Psychoneuroendocrinology. — 2003. — Vol.17, № 2-3.- P. 215–221.
16. Laryea E.A. Subclinical hypothyroidism. To treat or not to treat.// Can Fam Physician. — 1993. — Vol. 39. — P. 2001 — 2003.
17. Preclinical hypothyroidism: early involvement of memory function, behavioral responsiveness and myocardial contractility / F.Monzani, C.A.Pruneti, F.De Negri, et al. // Minerva Endocrinol. — 1998. — Vol. 16, № 3. — Р. 113–118.