Миокардит: стандарты диагностики и лечения (методические рекомендации Национального научного центра “Институт кардиологии им. акад. Н.Д.Стражеско” АМН Украины)

Укладачі:
В.М.Коваленко – чл.-кор. АМН України, д-р.мед.наук, професор
Д.В.Рябенко – д-р.мед.наук
Н.О.Солобюкова – аспірант
О.В.Онищенко – аспірант
Рецензент – д-р.мед.наук, професор О.Й.Жарінов
Заступник голова проблемної комісії кардіологія і ревматологія АМН та МОЗ України – чл.кор. АМН України, д-р.мед.наук, професор В.М.Коваленко
 

АІІ – ангіотензин ІІ
АТФ – аденозинтрифосфат
ВІЛ – вірус імунодефіциту людини
ГРВЗ – гостре респіраторне захворювання
ДКМП – дилатаційна кардіоміопатія
ЕКГ – електрокардіографія
ЕМБ – ендоміокардиальна біопсія
ЕхоКГ – ехокардіографічне дослідження
іАПФ – інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ІХС – ішемічна хвороба серця
ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція
РФП – радіофармперпарат
ХСН – хронічна серцева недостатність
 

Початок вивчення міокардиту можна віднести до другої половини XIX століття. У той час вважали, що основними ознакам цього захворювання є інфекційний початок, запалення м’яза серця й гострих судинних порушень. Проблемі міокардиту присвячений цілий ряд клінічних й експериментальних досліджень. Однак дотепер багато питань залишаються остаточно невирішеними, а проблема міокардиту лишається однієї з найбільш актуальних у клініці некоронарогенних захворювань серця.
Поширеність міокардиту становить до 20 % всіх некоронарогенних уражень серця й від 5 до 11 % всіх захворювань серцево-судинної системи.
В останні роки відзначено зростання захворюваності міокардитом, що обумовлено, з одного боку, впровадженням у клінічну практику нових діагностичних методів. З іншого боку, збільшення числа хворих міокардитом зв’язують зі зміною реактивності організму, неправильним і несвоєчасним застосуванням медикаментозних препаратів, невиправданою імунізацією й частою реімунізацією населення, що приводить до його алергізації, глобальною зміною навколишнього середовища, недоброякісним харчуванням, психоемоційними перенапруженням.
Діагностика міокардиту в багатьох випадках утруднена. У більшості пацієнтів захворювання починається із ГРВЗ або грипоподібної інфекції й майже завжди ігнорується як самими хворими, так і практичними лікарями. Дана ситуація пов’язана не тільки з малою інформованістю лікарів, але й з розмаїтістю клінічних проявів цього захворювання. В той же часу багатьох випадках міокардит може протікати без значних клінічних проявів і не діагностуватися. У 65 % раптово померлих людей молекулярний аналіз виявляє присутність вирусної інфекції. Крім того доказано, що причиною майже у 20 % випадків раптової смерті у фізично благополучних людей є саме міокардит.
Методичні рекомендації розраховані на лікарів-терапевтів та кардіологів.
 

 

Міокардит – ушкодження м’яза серця запального характеру, обумовлена безпосереднім або опосередкованим через імунні механізми впливом інфекції, паразитарної або протозойної інвазії, хімічних і фізичних факторів, що виникає при алергійних, аутоімунних захворюваннях і трансплантації серця.

Запальні ураження міокарда можуть виникати при будь-яких інфекційних захворюваннях і практично в будь-якому віці.

Етіологія міокардиту дуже різноманітна. Причиною розвитку міокардиту можуть бути:

Однак найбільш частою причиною розвитку міокардиту в більшості країн світу є вірусна інфекція.Запальне ураження м’яза серця можуть спричинити віруси: Коксаки групи А и В; ECHO; Грипу А и Б; Герпесу (Herpes simplex); цитомегаловірус; Епстейна-Бара (Epstein-Barr); коронавірус (coronavirus); арбовірус (arbovirus); віруси гепатиту В, С и D; Rabies; parvovirus B19; Rubella; Rubeola; Variola; Vaccinia; Varicella-zoster; ВІЛ; вірус тропічної лихоманки (dengue); arenavirus (лихоманка Ласа); епідемічного паротиту; поліомієліту.
 

Механізми ушкодження серцевого м’яза при міокардиті різноманітні й можуть бути обумовлені:
• безпосередньою цитопатичною дією збудника, що локалізується або усередині кардіоміоцита (віруси, рикетсії, трипаносоми), або в інтерстіції (патогенні бактерії);
• впливом токсинів, які виділяються збудниками безпосередньо в серце або досягають його гематогенним шляхом (дифтерійний міокардит, стрептококова або стафілококова інфекція, що протікає з інфекційно-токсичним шоком);
• поразкою ендотелію дрібних вінцевих артерій з розвитком коронариту (рикетсіози);
• імунними й аутоімунними реакціями.

При вірусній інфекції загибель клітин міокарда може відбуватися в результаті кількох механізмів.
Звичайно стадія веремії триває протягом нетривалого часу – від 1 до 3 днів. У цій фазі захворювання вірус виявляється в плазмі й у різних клітках організму (ендотеліальних клітинах, у клітини селезінки, печінки, підшлункової залози, серця й навіть в У-лімфоцитах).
Після проникнення вірусу в клітину його РНК використовується як зразок для трансляції й наступної транскрипції й відбувається формування нового віріону. Надалі відбувається перетворення цього поліпротеїну в індивідуальні структурні й неструктурні білки, що відбувається під впливом ряду вірусних протеаз. Цієї ж протеази забезпечують вихід віріону із клітини за рахунок модифікації й зміни проникності ендоплазматичної мембрани клітини.
У результаті дії вірусних протеаз у кардіоміоцит можуть відбуватися зміни (розщеплення) дістрофіна й компонентів саркогліканового комплексу, що приводить до цілого ряду несприятливих наслідків: до зміни архітектоніки клітин міокарда, порушенню координації скорочувальної функції серця, некрозу й/або апоптозу клітин, до розвитку імунних й аутоімунних реакцій.
Близький зв’язок між інфекцією й супутньою імунною відповіддю є дуже актуальною при вірусних міокардитах. З одного боку, швидка відповідь у вигляді утворення віруснейтралізуючих антитіл, що відповідає реакції природних кілерів сприяє швидкому видужанню. З іншого боку, імунні механізми можуть грати більш важливу роль у розвитку міокардиального ушкодження, ніж безпосередньо інфекція. Ушкодження кардіоміоцитів і зменшення кількості скорочувальних одиниць може бути результатом дії цитокінів і цитотоксичних перехресно-реагуючих антитіл, Т-клітинно- опосередкованого механізму. Наслідком міокардиального ушкодження є погіршення скорочувальної функції міокарда, а згодом і ремоделювання порожнин серця.
Друга (аутоімунна) фаза патологічного процесу може закінчитися як видужанням, так і переходом у третю стадію – у хронічний перебіг захворювання. Персистування вірусної РНК/ДНК може визначатися навіть через 90 днів після інокуляції. У клінічній практиці відзначено, що в частини пацієнтів ознаки запалення в міокарді можуть зникати, а кардіомегалія й міокардиальна дисфункція зберігаються. У таких випадках говорять про трансформації міокардиту в дилатаційну кардіоміопатію (ДКМП).
При виникненні міокардиту на тлі туберкульозу, сифілісу, черевного тифу імунний компонент запалення особливо виражений. У більшості випадків виявляються поширена лімфогістіоцитарна інфільтрація міжм’язевої строми й гранулематозні утворення.
Міокардити на тлі дифтерії, скарлатини відрізняються особливою важкістю перебігу, що обумовлено дією токсину, що ушкоджує ферментні системи м’язової клітини, пригнічує синтез білка, а також викликає аутоімунне пошкодження різних відділів міокарда. У результаті токсичного ушкодження при гістологічному дослідженні виявляється виражений розпад волокон міокарда. При цьому до кінця не ясно, чи то гостра інфекція, чи то аутоімунна відповідь на токсичне ушкодження міокарда відповідальні за наступні порушення структури й функції серця.
У патогенезі міокардитів має істотне значення активація ферментних систем і виділення великої кількості біологічно активних субстанцій (таких як гістамін, серотонін, брадикінін, гепарини, ацетилхолін й ін.). Це приводить до пошкодження судин мікроциркуляторного русла серцевого м’яза, до розвитку гіпоксії й ушкодженню кардіоміоцитів з утворенням мікронекрозів.
Специфічність етіологічного фактору найчастіше має значення лише в гострій стадії процесу. Надалі клінічні прояви й перебіг міокардиту в значно більшій мірі обумовлені імунними й аутоімунними реакціями, практично не пов’язаними з конкретним етіологічним фактором, і безпосередньо процесами запалення-загоєння..
Незважаючи на різницю причинних факторів, у міокарді розвивається в сутності однотипна морфологічна реакція алергійного запалення:
• підвищена проникність судинної стінки мікроциркуляторного русла
• активація системи комплементу, вивільнення біологічно-активних речовин;
• розвиток реакції гіперчутливості негайного й уповільненого типів.

При міокардитах відзначається широкий спектр гістологічних змін у міокарді, які деякою мірою відображають клінічні особливості захворювання. При макроскопічному обстеженні при гострому міокардиті відзначається дряблість міокарда, фокусні кровотечі, у ряді випадків розвиток мікроаневризм.
При хронічному перебігу міокардиту відзначається замісний інтерстиціальний фіброз, гіпертрофія з ділянками деструкції м’язових волокон, вогнищами інтерстиціальної інфільтрації мононуклеарними клітинами, наявність тяжів грануляційної й фіброзної тканини. Мікроскопічно виявляються порушення форми, розмірів і взаємного розташування міоцитів.
Існують певні морфологічні критерії запальної реакції в міокарді: лімфогістіоцитарні інфільтрати з невеликою кількістю плазматичних клітин в інтерстиціальній тканині, деструкція м’язових волокон різного ступеня й інтерстиціальний набряк, депозити імуноглобулінів і комплементу в сарколемі й інтерстиції з ушкодженням ендотелію капілярів. У більш рідких випадках може переважати дистрофія кардіоміоцитів, що супроводжується лише незначною клітинною реакцією й завершується міоцитолізом.
Гістологічна картина при міокардиті може бути досить строката. Запальний інфільтрат може складатися з поліморфно-ядерних клітин, лімфоцитів, макрофагів, плазматичних клітин, еозинофілів, і/або гігантських клітин. Гістологічна розмаїтість обумовлюється головним чином етіологічними особливостями захворювання. При вірусних міокардитах переважають лімфоцити, при алергійні й паразитарних – еозинофіли, а при бактеріальних – поліморфно-ядерні клітини. Морфологічно також виділяють рідку форма захворювання – гігантоклітинний, або гранулематозний міокардит. При даній формі міокардиту в м’язі серця знаходять багатоядерні гігантські клітини, які локалізуються переважно по краях великих ділянок некрозу й складаються головним чином з макрофагів. У вогнищах некрозу при гігантоклітинному міокардиті виявляються запальні інфільтрати, що складаються з еозинофільних гранулоцитів, гістіоцитів й інших клітин. При цьому фіброз відсутній. Гранулематозна інфільтрація в міокарді найчастіше інфекційного походження, спостерігається при туберкульозі, сифілісі, ревматизмі, саркоїдозі, гранулематозі Вегенера.

У 1995 році була ухваленна нова Міжнародна статистична класифікація хвороб (МКХ-10), яка відносить міокардит в I і IX класи – «деякі інфекційні і паразитарні хвороби» і «хвороби системи кровообігу».
Фрагмент МКХ-10, що описує міокардити:

На VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000) прийнята класифікація міокардитів, в основу якої покладена термінологія, що відповідає МКЗ-10, з доповненнями до клінічного застосування.
Відповідно до даної класифікації виділяють:
I. Гострий

а. с установленою етіологією 140,141 (інфекційні – 140, бактеріальні -141.0, вірусні -141.1, паразитарні – 141.2, при інших хворобах – 141.8);
б. неуточнений 140.9
II. Хронічний, неуточнений 151.4

III. Міокардіофіброз 151.4
IV. Поширеність:

а. ізольований (осередковий) – 140.1
б. іншої (дифузійний) – 140.8
V. Перебіг: легке, середньої важкості, важке

VI. Клінічні варіанти: аритмія, порушення реполярізації, кардіалгія й т.д.
VII. Серцева недостатність (О – III стадії)

Легкий перебіг міокардиту характеризується відсутністю збільшення серця й проявів застійної серцевої недостатності. Перебіг міокардиту може бути безсимптомним, без яких-небудь суб’єктивних проявів, при якому ушкодження серця виявляють тільки при записі ЕКГ, біохімічному або рентгенологічному дослідженні під час або незабаром після перенесеної інфекції (до 20 % випадків діагностуємого міокардиту). При середньо важкому перебігу відзначається збільшення розмірів серця, однак прояви серцевої недостатності ще відсутні. Для важкого перебігу характерна кардіомегалія з ознаками серцевої недостатності, кардіогенним шоком, важкими порушеннями ритму.
По характері перебігу виділяють гострий (до 2 міс), підгострий (від 2 до 6 міс) і хронічний міокардит (понад 6 міс). В останньому випадку він може носити характер хронічного рецидивуючого або первинно-хронічного міокардиту.
 

7.1 Клінічна діагностика
Клінічні прояви міокардиту досить різноманітні. Звичайно кардиальна патологія проявляється наприкінці 1-го або 2-го тижню від початку інфекційного захворювання, тобто у фазі ранньої, рідше – пізньої реконвалесценції. У типових випадках міокардит починається з лихоманки, що спочатку приймають за грип або іншу гостру респіраторну інфекцію. Скарги хворих різноманітні й неспецифічні. Іноді першими проявами міокардиту бувають швидка стомлюваність, підвищена пітливість, артралгія, астенізація. Одним з ранніх симптомів міокардиту є болі в області серця. У більшості випадків хворі відзначають відчуття тиску за грудиною. У теж час біль може бути ниючою, колючою або стискаючою. Інтенсивність її коливається від слабкої до нестерпної. Біль може бути короткочасною або тривалою, упорною, не пов’язаною з фізичним навантаженням. Біль звичайно без іррадіації, але може віддавати в ліве плече, лопатку. Нерідко болючому синдрому передує задишка. Також характерні відчуття серцебиття й перебоїв у роботі серця. У ряді випадків одним з перших проявів гострого міокардиту є гостро розвинена серцева недостатність, при важкому перебігу – кардіогенного шоку.
У теж час у частини хворих міокардит може протікати безсимптомно, нерідко клінічна картина захворювання завуальована первинним інфекційним процесом. Тому клінічними критеріями діагнозу міокардиту є зв’язок з інфекцією й поява ознак поразки міокарда. Підозрювати міокардит треба вже при наявності тахікардії, аритмії й/або серцевої недостатності неясного ґенезу.
Клінічна картина хронічного міокардиту складається з послідовного ряду загострень, які наступають через невизначені проміжки часу. Кожне із загострень спочатку приймають за гостру респіраторну інфекцію, і тільки наступні порушення функціонального стану серця дозволяють з’ясувати причину лихоманки.
Аускультативно відзначається ослаблення інтенсивності тонів серця (переважно I тону), поява III й IV тонів серця, систолічний шум над верхівкою серця (обумовлений відносною недостатністю мітрального клапана, дисфункцією папілярних м’язів, зниженням тонусу атриовентрикулярного кільця й тахікардією).
7.2 Лабораторна діагностика
У гострій стадії захворювання обов’язковим є виявлення збудника або доказ попередньої або персистуючої інфекції за допомогою лабораторних досліджень.
У випадку вірусної етіології міокардиту в першій фазі захворювання для верифікації діагнозу варто проводити вірусологічне дослідження. Звичайно використаються визначення титрів віруснейтралізуючих антитіл (імуноглобулінів класів G й M (IgМ, IgG)) у плазмі, а також полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) і гібридизація in situ. Останні, особливо ПЛР, є досить специфічними при вірусному міокардиті, дозволяють швидко підтвердити або виключити наявність вірусної реплікації.
Серед інших лабораторних показників варто звертати увагу на:
• підвищення рівня С-реактивного білка; 
• прискорення ШОЕ;
• зміни (підвищення) активності саркоплазматичних ензимів у сироватці крові хворих

-креатинфосфокінази (КФК) і її МВ-фракції; 
-аспарагінової трансамінази
-рівня тропонина I .
7.2.1 Імунологічна діагностика
При проведенні імунологічного дослідження у хворих з міокардитом найчастіше визначаються:
• істотне підвищення в сироватці крові концентрації імуноглобулінів;
• підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів;
• підвищення рівня антитіл проти тканин і білків міокарда; 
• зниження абсолютної й відносної кількості Т-лимфоцитів (у тому числі й активних) і зміна співвідношення їхніх субпопуляцій (хелпери, супресори);
• зміна показників, що характеризують стан нейтрофілів і моноцитів;
• зміна результатів тесту дегрануляції базофілів, що відображає процентний вміст дегранульованих форм у периферичній крові (у нормі становить 10 %).
• підвищення експресії маркерів ранньої активації запалення (антигенів CD25 – рецепторів для інтерлейкіна-2 – і CD71 – рецепторів трансферину. 
7.3 Інструментальна діагностика.
7.3.1 Електрокардіографічне дослідження. 
Характер змін на ЕКГ широко варіює. При міокардиті може визначатися: 
• поява патологічних зубців Q й QS; 
• зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу ST – Т; 
• зниження вольтажу зубців;  
• порушення провідності (сіноаурикулярні, атриовентрикулярні блокади, блокади ніжок і гілок пучка Гису);
• порушення серцевого ритму (синусова тахі- або брадикардія, екстрасистолічна аритмія, фібриляція або тріпотіння передсердь). 
Зміни ЕКГ у гострий період характеризуються швидкою зміною патологічних ознак, часто сукупністю їх і повною нормалізацією елементів ЕКГ при видужанні. 
Холтерівське моніторування ЕКГ дозволяє виявити передсердні й шлуночкові аритмії, виявляють не на звичайної ЕКГ.
7.3.2 Ехокардіографічне дослідження
За даними ЕхоКГ виявляється:
• збільшення однієї – всіх камер серця; 
• зміни кінезу стінок шлуночка (ів);
• порушення скорочувальної функції лівого й правого шлуночків серця; 
• наявність пристінкових тромбів у порожнині (ах) серця;
• іноді зміни структури й/або функції клапанного апарата серця.
 7.3.3. Рентгенологічне дослідження 
Рентгенологічне дослідження найчастіше виявляється інформативним лише у хворих з дифузійними міокардитами, коли можна виявити дилатацію серця, зміни амплітуди й форми зубців на рентгенокімограмі. Рентгенографія органів грудної клітки крім збільшення розмірів серця дозволяє виявити ознаки застою в легенях.
7.3.4 Радіоізотопне дослідження 
Серед інших інструментальних методів дослідження істотну допомогу при діагностиці міокардиту (особливо хронічного) може надати радіоізотопна сцинтіграфія з використанням ряду радіофармпрепаратів (РФП). Використовуються дослідження з кардіотропними РФП, та радіоізотопами, які тропні до запального процесу.
До РФП, що є тропними до запалення відносяться: 
-цитрат галію-67 (67Ga) – характеризується афінністю до нейтрофілів, моноцитів та активованих Т-лимфоцитів – діагностична точність сягає 90 %. Вадою є довгий період полувиведення. 
-Індій-111-оксим (111In) – застосовується для позначення моноклональних антитіл до міозину.
-99-Технецій (99Tc) в комплексі з гексаметилпропіленаміноксимом (99Tc-ГМПАО-Le).
Серед РФП, що дозволяють оцінити стан перфузії міокарду та виявити зони кардіосклерозу, найчастіше застосовують: 
-99-Технецій-технетрил (або 99Tc-МІВІ)
-Талія хлорид-201 (201Tl)/
«Перфузійні» РФП накопичуються в інтактних тканинах серцевого м’язу, залишаючи зони ішемії, некрозу та кардіосклерозу у вигляді «дефектів накопичення».
7.3.5 Комп’ютерна й магніто-резонансна томографія
В останні роки все частіше використовуються комп’ютерна томографія й магнітно-резонансна томографія. Найбільш інформативними є результати даних методів дослідження із застосуванням таких контрастів, як омніскан і галодіамід. Ці контрасти здатні накопичуватися в позаклітинному просторі й побічно вказують на запальний набряк. Крім того по заповненню контрастом коронарних судин та капілярів можна робити висновки про присутність коронарного атеросклерозу. Іноді ці методи допомагають прицільно провести ендоміокардиальну біопсію (ЕМБ), що істотно підвищує інформативну цінність останнього методу.
7.3.6 Коронаровентрикулографія 
Коронаровентрикулографія (КВГ) необхідно проводити для виключення ІХС та аномалії коронарних судин.
7.3.7 Ендоміокардиальна біопсія  
Ендоміокардиальна біопсія – хоча й не є абсолютно точним діагностичним методом, однак у багатьох випадках дозволяє встановити не тільки діагноз, але, що не менш важливо, і стадію патологічного процесу в міокарді. Саме за допомогою ЕМБ, підкріпленої серологічними маркерами імунної активації, може бути остаточно діагностована аутоімунна фаза захворювання при хронічному міокардиті. ЕМБ повинна проводитись після виключення ІХС за допомогою КВГ.
ЕМБ є досить безпечним методом дослідження, частота різних ускладнень при її проведенні коливається від 0,06 до 2,6 %.
Інформативність результатів ЕМБ залежить від часу її проведення. Найбільшої довіри заслуговують результати дослідження, коли воно проведено через кілька днів або тижнів після закінчення симптомів вірусної інфекції. Інформативна цінність ЕМБ значно нижче, коли дослідження проводиться при довгостроково, що зберігаються проявах, вірусної інфекції або ж при їхній відсутності. Велике значення також має кількість узятих зразків: чим більше зразків, тим вище ймовірність виявлення запальних інфільтратів.
Показанням для проведення ЕМБ вважаються розвиток стійких патологічних змін серця (кардіомегалія, систолічна дисфункція, життєво загрозливі порушення серцевого ритму та провідності) у молодому віці. Для морфологічного підтвердження запального ураження серця вважається необхідним взяти в середньому 5 біоптатів серця. Головними морфологічною ознакою запалення є наявність клітинної інфільтрації, яка може складатися із лімфоцитів, нейтрофілів, еозинофілів та гістіоцитів. Крім клітинної інфільтрації ознаками запального процесу у серцевому м’язі є також набряк міжклітинного простору, наявність та ступінь дистрофії кардіоміоцитів.
На жаль, дотепер в Україні ЕМБ проводиться рідко й фактично відсутня уніфікація проведення й оцінки результатів цього дослідження. Дотепер іноді ще використовуються так звані «Далаські» критерії. Цей стандарт діагнозу міокардиту був запропонований групою американських морфологів в 1984 році і використовувався протягом тривалого часу. Згідно «Далаським» критеріям оцінюють зміни в серцевому м’язі при первинному та повторному дослідженні. При первинній ЕМБ виділяють:
• Визначений (активний) міокардит – запальна інфільтрація міокарда з або без некрозу прилягаючих міоцитів, не характерна для ішемічних змін при ІХС.
• Імовірний міокардит з фіброзом бо без фіброзу – запальні інфільтрати досить рідкі. Немає ділянок міоцитонекрозу. Міокардит не може бути діагностований під час відсутності запалення.
• Відсутність міокардиту – нормальний міокард або патологічні зміни тканини незапальної природи
При повторних ЕМБ виділяють:
• триваючий (міокардит, що продовжується) з фіброзом , або без фіброзу;
• міокардит, що завершується, з фіброзом , або без фіброзу;
• міокардит, що завершився, з фіброзом , або без фіброзу.
Кількісними морфологічними критеріями активного міокардиту є наявність 14 і більше лімфоцитів у полі зору при збільшенні мікроскопу в 400 разів, імовірного – від 5 до 14 клітин запалення у полі зору. Якщо в полі зору знаходять менш ніж 5 клітин, то кажуть про відсутність міокардиту.
На сьогоднішній день до використання рекомендовані сучасні гістологічні критерії, так звана Марбурзька угода з діагностики запальної кардіоміопатії. Згідно із Консенсусом виділяють:
1. Гострий (активний) міокардит: наявність інфільтрату (дифузійного або локального) з визначенням не менше 14 інфільтрующих лімфоцитів на 1 мм2 (головним чином Т-лимфоцитів (CD45ro) або активованих Т-лимфоцитів або до 4 макрофагів). Кількісно інфільтрат повинен бути підрахований імуногістохімічним методом. Визначається некроз або дегенерація, враховується фіброз, наявність якого не обов’язково.
2. Хронічний міокардит: наявність інфільтрату (не менше 14 лімфоцитів на 1 мм2 (головним чином Т-лимфоцитів (CD 45) або активованих Т-лимфоцитів або до 4 макрофагів). Некроз і дегенерація звичайно не виражені. Враховується фіброз.
3. Відсутність міокардиту: не виявляються інфільтрующі клітини або їхня кількість менша за 14 на 1 мм2.
Відповідно до Консенсусу оцінка фіброзу проводиться в такий спосіб: 0-я ступінь – відсутність фіброзу; 1-я ст. – початковий фіброз; 2-я ст. – помірний фіброз; 3-я ст. – виражений фіброз.
У ряді випадків рекомендується здійснення повторних ЕМБ, за результатами яких можна діагностувати: 
1. Триваючий (персистуючий) міокардит: критерії 1 або 2.
2. Міокардит, що загоюється: критерії 1 або 2, але імунологічний процес менш виражений, ніж при первинній біопсії.
3. Міокардит, що загоївся: відповідає «Даласький класифікації». 
Всім критеріям може супроводжувати або не супроводжувати фіброз.

Достовірний діагноз міокардиту встановити дуже важко, тому що міокардит може бути зовсім безсимптомним або проявлятися різними неспецифічними симптомами. 
Міокардит варто диференціювати з нейроциркуляторною дистонією, міокардиодистрофією, ішемічною хворобою серця, первинним ревмокардитом, тиреотоксикозом, перикардитами, дилатаційною кардіоміопатією й т.д..
При ревматизмі значно менше «кардиальних» скарг, особливо на біль в області серця, але характерним є артралгія й артрит. При міокардиті частіше спостерігається астенізація. При ревматизмі ізольований міокардит – явище виняткове, часто в процес залучається ендокард і формуються пороки серця. Міокардит неревматичного ґенезу, як правило, є ізольованим. Для ревматичного ураження характерна схильність до рецидування, міокардит рецидуває рідко.
Тиреотоксикоз нагадує міокардит у тих випадках, коли в клінічній картині на перший план виступають зміни серця, а інші симптоми, характерні для тиреотоксикозу, з’являються пізніше. Домінують скарги хворих на відчуття недостачі повітря, серцебиття, порушення ритму серця. Біль в області серця частіше відзначається при міокардиті, тоді як дратівливість, зменшення маси тіла, пітливість, дрібний тремор – при поразці щитовидної залози. Тахікардія при тиреотоксикозі не піддається протизапальній терапії, але ефективне застосування антитиреоїдних препаратів. Дослідження функції щитовидної залози радіоактивним йодом, сканування щитовидної залози, визначення в крові рівня тиреоїдних гормонів допомагає верифікувати діагноз.
Міокардит варто диференціювати з ІХС у тих випадках, коли в пацієнтів присутній нетиповий для останньої больовий синдром з патологічними змінами ЕКГ або виявляються тільки патологічні зміни ЕКГ без болючого синдрому. У ряді випадків встановлення остаточного діагнозу можливо тільки після проведення коронарографічного дослідження.
Міокардит слід диференціювати із такими специфічними захворюваннями серцевого м’яза як амілоїдоз та гемохроматоз.:
На користь первинного амілоїдозу вказують виявленні системні ознаки захворювання: полінейропатія, макроглосія, ураження кісток, лімфатичних вузлів, нирок, шлунково-кишкового тракту. Іноді для цього потрібно проводити біопсію слизистих ясен або прямої кишки.
При гемохроматозі прояви обумовлені відкладенням заліза у всіх органах. При проведенні диференційної діагностики має велике значення своєчасне виявлення таких системних ознак захворювання, як цукровий діабет, цироз печінки, бронзова пігментація шкіри, артрит. Важливі дані дають результати лабораторних досліджень. При гемохроматозі виявляються підвищений рівень заліза в крові і сечі, збільшення насичення його трансферином, збільшення вмісту феритину у сироватці. Для остаточного встановлення діагнозу проводять біопсію печінки і міокарду.
Найбільш складної залишається диференціальна діагностика важкого дифузійного міокардиту з ДКМП. По клінічних проявах ці захворювання досить близькі. На користь кардіоміопатії свідчить поступовий розвиток ознак застійної серцевої недостатності без проявів алергії й сенсибілізації, змін лабораторних показників запалення. Серйозне значення для диференціальної діагностики даних захворювань має відсутність позитивної динаміки ознак застійної серцевої недостатності, даних ЕКГ й ЕхоКГ під впливом протизапального й симптоматичного лікування.

У більшості випадків (до 90%) міокардит протікає безсимптомно й протягом 1-2 міс закінчується повним видужанням, зникають всі суб’єктивні симптоми, нормалізується ЕКГ у спокої й при проведенні велоергометрії. Однак у частини хворих можуть зберігатися залишкові зміни ЕКГ, що вказують на розвиток осередкового міокардитичного фіброзу.
У ряді випадків ознаки запалення в міокарді можуть зникати, а кардіомегалія й міокардиальна дисфункція зберігаються. У таких випадках говорять про трансформацію запальної кардіоміопатії в ДКМП. Розвиток фенотипу ДКМП у частини пацієнтів може відбуватися через значний проміжок часу (через роки) після гострого міокардиту, і в цьому зв’язку захворювання в таких хворих верифікується як «ідіопатична ДКМП». 
 

Лікування хворих з міокардитом становить серйозну проблему. Правильна й своєчасна терапія дозволяє впливати на перебіг захворювання й прогноз пацієнтів, однак невірний вибір препаратів може привести до клінічного погіршення й прогресування хвороби.
10.1 Рекомендована концепція лікування міокардитів
Пацієнти з легким перебігом осередкового міокардиту можуть проходити курс лікування в амбулаторних умовах. Хворі із установленим міокардитом середньої ваги й важким перебігом захворювання підлягати госпіталізації. 
Лікування хворих з міокардитом повинно включати:
• проведення не- та медикаментозного лікування;
• санацію вогнищ інфекції;
• реабілітацію хворих.
Строки лікування визначаються індивідуально залежно від важкості перебігу захворювання та поширеності ушкодження серцевого м’язу. Тривалість терапії може коливати від 2-х місяців до півроку і більше.
10.1.1 Немедикаментозне лікування
Немедикаментозне лікування включає: 
• обмеження фізичних навантажень;
• повноцінне раціональне харчування;
• обмеженням споживання рідини й повареної солі.
10.1.2 Медикаментозне лікування
Медикаментозне лікування повинне включати: 
1) етіотропне лікування (по можливості); 
2) неспецифічну терапію.
10.1.2.1 Етіологічне лікування міокардитів
Етіологічне лікування треба починати відразу ж при виявленні збудника!
 

10.1.2.2 Неспецифічне медикаментозне лікування 
Неспецифічне медикаментозне лікування включає:
• вплив на запальні, аутоімунні й алергійні процеси;
• зменшення продукції біологічно активних речовин;
• відновлення й підтримка гемодинаміки;
• вплив на метаболізм міокарда;
• симптоматична терапія ускладнень

10.2 Препарати, які застосовуються для лікування міокардиту
Бета-адреноблокатори. Терапія бета-адреноблокаторами повинна бути тривала з поступовим підвищенням доз до максимально стерпні або цільових, які вивчалися в багатоцентрових дослідженнях, присвячених вивченню хронічної серцевої недостатності (ХСН).
Починати лікування бета-адреноблокаторами треба із самих мінімальних доз. Пробні дози становлять:
• для метопрололу – 6,25 мг двічі в добу;
• для бісопрололу – 1,25 мг у добу (однократний прийом);
• для карведілолу – 3,125 мг двічі в добу. 
Якщо перша пробна доза препарату добре переноситься хворим, то її варто поступово збільшувати. Найбажаніше досягти цільових доз, яки були рекомендовані по результатах багатоцільових досліджень ефектів бета-адреноблокаторів при ХСН, або зупинитися на максимально переносних для пацієнта. Цільовими для метопрололу є 100 мг на добу, для бісопрололу – 10 мг на добу, для карведілолу – 100 мг на добу. У ході підбора дози варто ретельно стежити за рівнем артеріального тиску, ЧСС, вагою пацієнта. У випадках розвитку гіпотензії, брадикардії або наростання периферичних набряків збільшення дози бета-адреноблокатора повинне бути припинене, а в ряді випадків доза може бути знижена (аж до скасування препарату) доти, поки не буде досягнута стабілізації стану хворого.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Серед препаратів цієї групи найчастіше при лікуванні міокардиту застосовуються інгібітори циклооксігенази-2 (ЦОГ-2), або диклофенак. Препарати першої группи надають протизапальний ефект, обумовлений їх дією на метаболізм арахідонової кислоти та зниження біосинтезу простагландинів. Це відбувається за рахунок селективного інгібірування данними препаратами ЦОГ-2. Препарати даної групи також зменшують утворення супероксидних аніонів нейтрофільними гранулоцитами, гнітять утворення вільних радикалів. Найчастіше використовуються німесулід та мелоксикам.
Німесулід (nimesulidum)- призначається в дозі 100 мг 2 рази в добу. Варто застосовувати з обережністю в пацієнтів із серцевою недостатністю, цирозом печінки, з дегідратацією.
Мелоксикам (meloxicamum) – призначається усередину в дозі 15 – 7,5 мг/доб.
Серед інших НПЗП також використовується диклофенак.  
Диклофенак (diclofenacum) – похідне фенилоцтової кислоти – надає виражений протизапальний ефект у результаті інгібірування ферменту простагландинсинтетази, що приводить до гальмування біосинтезу ряду простагландинів. Препарат призначається в/м (глибоко в сідничний м’яз) у дозі 75 мг 1-2 рази в добу 4-5 днів, усередину при гострих станах 50-75 мг 2-3 рази в добу, для підтримуючого курсу переважно у формі ретард (100 мг) 1 раз у добу.
НПЗП не слід застосовувати при наявності симптомів затримки рідини та проявів ХСН з порушенням систолічної функції лівого шлуночка.
Препарати системної ензимотерапії. Найчастіше для лікування міокардиту використовується комбінація протеолітичних ензимів Вобензим.
Дозу препарату встановлюють індивідуально з урахуванням важкості й характеру захворювання. Звичайно в гострій фазі захворювання призначають по 5-10 драже 3 рази в добу. Підтримуюча доза становить 3 драже 3 рази в добу.
Метаболічні препарати. Серед препаратів даної групи використовують мілдронат, або тріметазидін.
Мілдронат (Mildronatum) – Синтетичний аналог гама-бутіробетаіна. У результаті інгібірування гама-бутіробетаінгідроксілази в остаточному підсумку препарат сприяє відновленню балансу між доставкою кисню і його споживанням у клітинах, попереджає порушення транспорту АТФ, активує гліколіз. Мілдронат призначається по 250 мг 3 рази в добу.
Тріметазидін (trimetazidinum) -нормалізує енергетичний баланс у клітинах при гіпоксії, запобігає зниження внутрішньоклітинного вмісту АТФ, підтримує внутрішньоклітинний гомеостаз, забезпечує нормальне функціонування іонних каналів мембран т.щ. Препарат призначається усередину по 20 мг 3 рази в добу
Інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (іАПФ). Всі хворі із хронічним перебігом захворюванням і формуванням фенотипу ДКМП (кардіомегалія, зниження фракції викиду до 40 % і менш) повинні отримувати лікування із використанням інгібітору ангіотензинперетворюючого фермента (іАПФ). Лікування іАПФ повинне бути тривалим із використанням доз, близьким до цільових, або максимально стерпних пацієнтами. Найчастіше застосовуються еналаприл, раміприл, лізіноприл, а при вихідній гіпотензії – периндоприл або каптоприл. 
Лікування іАПФ варто починати з дуже невеликих доз (т.зв. пробна доза) переважно після скасування (як мінімум на добу) активної діуретичної терапії. Пробну дозу препарату переважніше призначати у вечірній час, перед сном, тому що це значно знижує ризик розвитку гіпотензивних реакцій. При призначенні пробної дози в денний час необхідний ретельний контроль за рівнем артеріального тиску протягом декількох годин. У випадку нормальної переносності пацієнтом пробної дози, останню необхідно поступово (протягом 3 – 4 тижнів) збільшувати до цільових або клінічно стерпних доз. Клінічно стерпна доза препарату може не збігатися із цільовий, однак до останнього необхідно прагнути. Необхідно проводити контроль рівня артеріального тиску протягом 1 – 2 тижнів після кожного збільшення дози препарату. 
При проведенні терапії іАПФ необхідно контролювати рівень креатиніну й калію плазми кожні 3 – 5 днів протягом 1- 2 тижнів, а надалі через 3 й 6 місяців лікування. 

Діуретики. Діуретичні препарати варто застосовувати разом з іАПФ й/або бета-адреноблокаторами лише при лікуванні хворих із серцевою недостатністю та ознаками затримки рідини (або для профілактики останньої після усунення набрякового синдрому). 
Лікування діуретичними препаратами варто починати з невеликих доз. Дозу препарату збільшують доти, поки не буде отриманий достатній діуретичний ефект, що виражається в щоденному зниженні ваги на 0,5 – 1,0 кг. У більшості пацієнтів більш ефективним є використання петльових діуретиків. Звичайно діуретики призначають щодня у фіксованій дозі, однак при підвищенні ваги пацієнта необхідне збільшення дози препарату до досягнення стабілізації стану хворого.
У ряді випадків можливе використання комбінаціїї двох чи декількох діуретиків.
 

Антикоагулянти. Одним из ускладнень при дифузному міокардиті, які можуть суттєво впливати на перебіг захворювання та прогноз пацієнтів є тромбоемболічні ускладнення. Ризик розвитку тромбоемболій звичайно обумовлений стазом крові в розширених і гіпокінетичних порожнинах серця, активацією прокоагулянтних факторів, частими порушеннями ритму в таких пацієнтів. На теперішній час вважається виправданим призначення непрямих антикоагулянтів таких, як варфарин, сінкумар, фенілін лише у пацієнтів із тромбоемболічними ускладненнями (у тому числі й в анамнезі), присутністю тромбів в порожнинах серця та із фібриляцією передсердь на тлі кардіомегалії.
Варфарин (Warfarinum) – антикоагулянт непрямої дії групи кумаринів, конкурентний антагоніст вітаміну К. Препарат призначають в середній підтримуючий дозі 4-5 мг на добу, що забезпечує досягнення стабільного антикоагулянтного ефекту на протязі 4-7 днів. Іноді варфарин може бути призначений в високій дозі до 10 мг на добу і навіть в поєднанні із гепарином. Підбор дози здійснюється під контролем значень INR (International Normalized Ratio) (рекомендують значения від 2,0 до 3,0), міжнародного індексу чутливості ISI (International Sensitivity Index)(значення вказуються на зразках) або протромбінового індексу (ПТІ) (40 – 60 %).
Сінкумар (Acenocoumarolum) – антагоніст вітаміну К. Дозу та тривалість лікування визначають індивідуально. Добову дозу призначають одноразово. В перший день препарат призначають в дозі 4-6 мг. Після отримання терапевтичного ефекту дозу поступово знижують. Підтримуюча доза становить 1-6 мг на добу.
Глюкокортикостероїди (ГКС)
Преднізолон (prednisolonum) – синтетичний ГКС – доза підбирається індивідуально. Можливе призначення початкових доз до 20-30 мг препарату в добу, при тривалому прийомі як підтримуюча терапія призначають у дозі 5-10 мг/доб. Тривалий прийом преднізолону може призвести до підвищеного виведення калію, затримці натрію й рідини (з появою набряків), розвитку й/або прогресуванню системного остеопорозу, виразкової хвороби, розвитку синдрому Кушингу. Застосування препарату з антикоагулянтами вимагає обережності.
Дексаметазон (dexamethasonum) – синтетичний ГКС тривалої дії, що не має мінералокортикоїдних ефектів. Призначається в/м, в/в струйно або у вигляді ін фузії в ізотонічному розчині натрію хлориду або в розчині глюкози. Доза, що рекомендує, становить до 9 мг/доб, однак при необхідності доза може бути збільшена. Максимальна добова доза становить 80 мг. Режим дозування встановлюють індивідуально в залежності
Найбільше питань виникає при призначенні імуносупресорної терапії. Дуже важливо відповідальний підхід до оцінки й інтерпретації даних, що свідчать про активність імунної системи. У хворих з більше вираженою й ранньою імунною відповіддю на інфекцію (наприклад, з більше високим рівнем циркулюючих Ig) систолічна функція лівого шлуночка в багатьох випадках порушена незначно, розміри його порожнини менше, тиск заклинювання в легеневих капілярах нижче, а толерантність до фізичних навантажень у таких пацієнтів вище. При такій імунній відповіді потреба в лікарській терапії може бути менше, і відзначається більше коротке й більше сприятливий плин захворювання. У теж час, у пацієнтів з більше вираженою пізньою активацією, що найчастіше є вже аутоімунною відповіддю, прогноз значно гірше. У таких хворих швидко розвивалася третя фаза захворювання, і вони вмирають від швидко прогресуючої серцевої недостатності й найчастіше з діагнозом ДКМП. У цьому зв’язку, імовірно, не слід призначати імуносупресивну терапію на ранніх стадіях захворювання. Придушення ранньої імунної відповіді може приводити до подовження персистування вірусу або його фрагментів в організмі, а, отже, до хронізації процесу. Як видно, призначення імуносупресорної терапії виправдано при лікуванні пацієнтів з аутоімунною фазою захворювання й найбільш виражені сприятливі її ефекти можна чекати в пацієнтів з активним, швидкопрогресуючим перебігом міокардиту, з вираженими проявами кардиальної недостатності при обов’язковій відсутності вірусної реплікації. Необхідно підкреслити, що при лікуванні таких пацієнтів варто використовувати тільки добре вивчені препарати такі як, азатіоприн, циклоспорин, стероїди. 
На жаль єдиної думки немає із приводу доцільності призначення такої імуносупресорної терапії. Результати вже проведених клінічних досліджень не дали однозначної відповіді на це питання. За деяким даними використання стероїдів у пацієнтів з діагнозом «ДКМП» і з ознаками імунної активації може приводити лише до тимчасового поліпшення скорочувальної функції лівого шлуночка. З іншої сторони за даними дослідження US Myocarditis Treatment Trial у пацієнтів з міокардитом, діагностованим, у тому числі й за “Даласькими” критеріями, імуносупресивна терапія, що включає стероїди в комбінації з азатіоприном або циклоспорином, позитивно впливає на скорочувальну функцію ЛШ, однак не впливає на прогноз пацієнтів. 
Ще одним невирішеним питанням є призначення імуномодулюючої терапії. До призначення таких препаратів варто підходити з великою обережністю. Тому що більшість із них здатна активувати імунну систему. З огляду на складності контролю за дією таких препаратів, перевагу, очевидно, варто віддавати «м’яким» імунокоректорам, таким як препарати системної ензимотерапії. До переваг цих препаратів відноситься низька ймовірність одержання важких побічних ефектів, характерних для традиційних імуносупресорів. Крім того, протизапальна та протинабрякова дія є тими складовими, за рахунок чого препарати системної ензимотерапії можуть позитивно впливати перебіг запальних захворювань, в тому числі й міокардиту. Тому в останні роки препарати даної групи використовуються в комплексному лікуванні міокардиту та призначаються з перших днів захворювання й застосовуються протягом усього періоду терапії. 
У термінальній стадії хронічного міокардита застосовуються різні методи немедикаментозного лікування: ресинхронізація (двокамерна стимуляція), апаратні підтримки скорочення шлуночків, пересадка серця. 

11. Алгоритми лікування міокардиту
Алгоритми лікування міокардиту були затверджені на Конгресі кардіологів України (2004) і дещо відрізняються залежно від поширеності міокардиального пошкодження й важкості перебігу захворювання.
I. Гострий ізольований міокардит:
1. етіологічне лікування
2. препарати інтерферону, антибактеріальні препарати й т.д. 
3. бета-адреноблокатори
4. нестероїдні протизапальні препарати;
5. системна ензимотерапія;
6. метаболічна терапія
7. симптоматичне лікування:
а. антиаритмічні препарати;
б. дезагреганти
в. діуретики
II. підгострий і хронічний ізольований міокардит:
1. бета-адреноблокатори
2. нестероїдні протизапальні препарати;
3. метаболічна терапія
4. симптоматичне лікування:
а) антиаритмічні препарати;
б) дезагреганти
в) діуретики
III. Гострий дифузний міокардит
1. етіологічне лікування: препарати інтерферону, противірусні й антибактеріальні препарати й т.д.
2. бета-адреноблокатори й/або іАПФ чи блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (АІІ) 
3. діуретики
4. дезагреганти й/або антикоагулянти
5. антиаритмічні препарати
6. системна ензимотерапія;
7. метаболічна терапія

На даному етапі також можливе застосування:
-гормонів (як імуносупресорів при ідіопатичному або аутоімунному міокардиті)
-симпатоміметиків – для підтримки параметрів гемодинаміки при симптомах гострої важкої серцевої недостатності й кардіогенного шоку.

IV. Підгострий дифузний міокардит
1. курсове лікування гормонами й/або цитостатичними препаратами (при відсутності персистування вірусу!)
2. бета-адреноблокатори
3. іАПФ або блокатори рецепторів АІІ 
4. діуретики
5. дезагреганти й/або антикоагулянти
6. антиаритмічні препарати
7. метаболічна терапія

V. Хронічний дифузний міокардит
1. курсове лікування гормонами й/або цитостатичними препаратами
2. симптоматичне лікування ХСН
а. бета-адреноблокатори
б. іАПФ або блокатори рецепторів АІІ
в. діуретики
г. дігоксин
3. профілактика ускладнень
а. дезагреганти й/або антикоагулянти
б. антиаритмічні препарати або імплантація кардіовертера-дефібрилятора;
в. імплантація електрокардіостимулятора
4. метаболічна терапія

 

Міокардит одна із найбільш складних та актуальних проблем кардіології. Складність проблеми обумовлена багатьма причинами, численними етіологічними чинниками, різноманітністю проявів і вираженністю клінічних симптомів, складністю діагностики і відсутністю чітких алгоритмів лікування таких пацієнтів.
Крім того недостатня інформованність лікарів терапевтів та кардіологів щодо методів діагностики зумовила те, що значна кількість випадків міокардиту не діагностується в клініках, і часто діагноз «міокардит» встановлюється за даними автопсії. Запропоновані методичні рекомендації синтезують сучасні знання щодо алгоритмів діагностики, диференціальної діагностики, методології лікування хворих міокардитом. Застосування положень, що викладені в даних методичних рекомендаціях сприятимуть істотному поліпшенню знань лікарів про міокардит, що у свою чергу, значно поліпшить діагностику, лікування й профілактику даного захворювання.
 

1. Дерюгин М.В., Бойцов С.А. Хронические миокардиты. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005.-288 с., илл.
2. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. Некоронарогенные болезни сердца. Практическое руководство / Под ред.В.Н.Коваленко.- К.: Морион, 2001.- 480 с.
3. Коваленко В.М., Нейко Є.М., Амосова К.М. та співав. Класифікація кардіоміопатій, міокардитів та перикардитів. Серцево-судинні захворювання. Методичні рекомендації з діагностики та лікування. / За ред. чл..-кор. АМН України, проф. В.М.Коваленка та проф.. М.І.Лутая. //Довідник «VADEMECUM info ДОКТОР «Кардіолог». – К.: ТОВ «ГІРА «Здоров’я України», 2005.- С.209-213. 
4. Коваленко В.М., Яновський Г.В., Ілляш М.Г., Рябенко Д.В., Базика О.Є. Некоронарогенні захворювання міокарда-кардіопатії та міокардит. Серцево-судинні захворювання/ за ред. Чл.-кор.АМН України, проф. В.М.Коваленка, та проф. М.І. Лутая //Довідник “VADEMECUM info ДОКТОР” „Кардіолог”. – К.: ТОВ „ГІРА” „Здоров’я України”, 2005.- С.225-260.
5. Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Современные представления о миокардите //Мистецтво Лікування.-2005.-№9.-С.12-20.
6. Коваленко В.М., Рябенко Д.В. Сучасні уявлення про міокардит: визначення, класифікація, стандарти діагностики та лікування // Українська медична газета. – 2006.-№6.-С.18-19.
7. Палеев Ф.Н., Котова А.А., Сучков С.В., Палеев Н.Р. Аутоиммунные миокардиты: современные аспекты иммунопатогенеза //Вестник РАМН.-2002.-№12.-С.52-56.
8. Angelini A., Calzolari V., Calabrese F. et al. Myocarditis mimicking acute myocardial infarction: role of endomyocardial biopsy in the differential diagnosis //Heart.-2000.-Vol.84.-P.245-250.
9. D’Ambrosio A., Patti G., Manzoli A. et al. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy a review. //Heart.-2001.-Vol.85.-P.499-504.
10. Feldman A.M., McNamara D. Myocarditis //New Engl.J.Med.-2000.-Vol.9.-P.1338-1398.
11. Liu P., Mason J.W. Advances in the understanding of myocarditis // Circulation.-2001. –Vol.104.-P.1076-1082
12. Maisch B., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus //Herz.-2000.-Vol.25.-P.200-209.
13. Myocarditis: From bench to bedside., eds Cooper L.T., Humana Press, Totowa, New Jersey., 2003.-621 p.
14. Parillo J.E. Inflammatory cardiomyopathy (myocarditis) which patients should be treated with anti-inflammatory therapy? //Circulation.-2001.-Vol.104.-P.4-6.
15. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease (Application to clinical and public health practice a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association) //Circulation.-2003.-Vol.107.-P.499-511. 
16. Textbook of cardiovascular medicine /editor, Eric J.Topol; associated editors, Robert M. Califf… [et al.].-3rd ed.-2007.-1625 p.