А.П. Викторов, В.И. Мальцев, Е.В. Матвеева, И.А. Логвина, Государственный фармакологический центр МЗ Украины

Население земного шара, особенно в промышленно развитых странах, неуклонно стареет. В настоящее время на Земле доля лиц старше 60 лет составляет более 15% населения. К 2010 г. каждый третий житель Европы достигнет пенсионного возраста. Эксперты ВОЗ предполагают, что в ближайшее десятилетие количество жителей планеты, которым исполнится 60 лет, перевалит за миллиард. В Украине их доля в общей численности популяции составляет 21,4%, имеет устойчивую тенденцию к увеличению и является одной из самых высоких в мире. 

Не вызывает сомнений тот факт, что у людей старшего возраста выше заболеваемость и потребность в медицинской помощи. На это влияют две группы факторов: социальные (снижение доходов, ограничение свободы действий, уменьшение социальной значимости) и биологические (снижение иммунитета, стрессоустойчивости, истощение механизмов адаптации, накопление инволюционных эффектов). Они отражаются на такой важной сфере клинической медицины, как фармакотерапия, и, естественно, на применении лекарственных средств (ЛС). Частота потребления медикаментов, по разным оценкам, неуклонно возрастает пропорционально возрасту (до 40 лет ЛС используют 25,4% населения, а в 80 лет и старше – 66,5%). По некоторым данным, пожилые люди потребляют более трети всех выпускаемых ЛС.

Люди пожилого и старческого возраста болеют чаще и имеют, как правило, не одно хроническое заболевание. В большинстве случаев каждое из них требует постоянной лекарственной терапии. Уже давно отмечено, что у больных пожилого и старческого возраста число побочных реакций (ПР), регистрируемых при приеме ЛС, значительно больше, чем у молодых. ПР встречаются у 11,8% больных в возрасте 41-50 лет и у 24% – старше 80 лет. Согласно данным P.B. Goldberg, в молодом возрасте при использовании ЛС пр возникают в 10,2% случаев, у 70-летних – в 18,9%, у 80-летних – в 20,3%, у 90-летних – в 24%. При этом риск развития пр у пациентов пожилого возраста в 5-7 раз выше, чем у молодых. Пожилые люди в 2-3 раза чаще, чем пациенты молодого и среднего возраста, госпитализируются по поводу пр ЛС. В Великобритании пр ЛС являются причиной госпитализации 10% гериатрических больных, а в Канаде – 20%. Наибольшее число смертельных исходов, связанных с пр, приходится на возрастную группу 80-90 лет.

По патогенетическому принципу ПР и связанные с ними осложнения лечения принято разделять на следующие группы:

І. ПР, связанные с фармакологическим действием ЛС. Эти реакции можно отнести к ожидаемым (предвиденным).

ІІ. Токсические осложнения вследствие абсолютной или относительной передозировки лекарств. Абсолютная передозировка у лиц старческого возраста наиболее часто обусловливается двумя причинами: 
1) сознательный прием увеличенной дозы, «чтобы скорее подействовало»; 
2) забывчивость на фоне ишемических и склеротических процессов в головном мозге, что влечет повторный прием уже принятой дозы.

На практике чаще встречается относительная передозировка, связанная с возрастными изменениями фармакокинетики. Иными словами, относительная передозировка – это токсический эффект терапевтической дозы, т.е. дозы, которая по абсолютной величине является терапевтической, но становится токсической для стареющего организма.

III. Побочные эффекты, которые непредсказуемы и зависят от индивидуальных особенностей (например, головная боль, нарушения сна и т.д.). Эти эффекты не связаны с фармакодинамикой, т.е. механизмом действия ЛС, именно поэтому их прогнозирование невозможно.

IV. Аллергические реакции немедленного и замедленного типа. Кроме анамнестических указаний на непереносимость ЛС и проведения внутрикожных проб на переносимость антибиотика, не существует предикторов реакций данного типа.

V. Синдром отмены, который развивается наиболее часто после внезапной отмены β-адреноблокаторов, клофелина и некоторых других гипотензивных препаратов. Заключается в относительно быстром развитии тахикардии, гипертонического криза и др.

VI. Нарушение почечной экскреции. В этой ситуации возможны токсические проявления при назначении некоторых ЛС (аминогликозидов, солей лития, сердечных гликозидов, новокаинамида и др.) даже в терапевтических дозах, так как ренальная экскреция с возрастом уменьшается.

В настоящее время известны фармакологические группы ЛС, применение которых у пожилых лиц сопряжено с потенциальным риском развития пр. Наиболее часто пр возникают при назначении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств [НПВЛС] (27%), антибиотиков (23%), аспирина и прочих антикоагулянтов (22%), диуретиков (17%), антигипертензивных препаратов (β-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [АПФ]) (9,4%).

В Украине, согласно данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, на 01.01.2006 г. пр при медицинском применении НПВЛС составляли 5,3%, антибиотиков – 28,1%, диуретиков – 0,5% от общего количества зарегистрированных пр ЛС.

Показатели пр ЛС отражают не только специфику показателей здоровья населения в разных странах, реализацию общепринятых стандартов лечения, но и экономические возможности общества в целом и индивидуума в частности, а также многие другие факторы.

Таким образом, стареющее население в силу биологических, медицинских, социальных и других причин является одним из ведущих потребителей ЛС. Поэтому одной из важнейших задач современной гериатрической фармакологии представляется обоснование эффективных и безопасных подходов к индивидуальному рациональному медикаментозному лечению с учетом возрастных особенностей стареющего и зачастую страдающего различными заболеваниями организма.

Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста отличается спецификой, обусловленной морфологическими, функциональными и метаболическими нарушениями, которые возникают в организме при старении, и связанными с этим возрастными особенностями развития и течения болезни. Известно, что старение сопровождается существенными изменениями на всех уровнях жизнедеятельности организма: молекулярно-генетическом (первичные изменения в регуляторных звеньях генетического аппарата с последующими нарушениями в структурных генах, снижение биосинтеза белков), клеточном (изменения структуры и функции клеточных мембран, взаимосвязи между органоидами клеток), органном (нарушение функций сердечно-сосудистой системы, печени, почек, дыхания, пищеварения) и регуляторном (неравномерные изменения функции нервных структур и желез внутренней секреции, изменение чувствительности тканей к действию гормонов и медиаторов). Все это существенно влияет как на терапевтический эффект ЛС, так и на частоту возникновения пр у гериатрических больных.

Вышеизложенное неразрывно связано с возрастными изменениями основных звеньев фармакокинетики ЛС – всасывания, распределения, биотрансформации и элиминации и во многом обусловливает частоту возникновения пр у лиц пожилого и старческого возраста.

Одновременно с возрастными особенностями фармакокинетики при старении изменяется и фармакодинамика разных групп ЛС, зависящая от онтогенетических изменений количества фармакорецепторов, их чувствительности к ЛС (она может увеличиваться или уменьшаться по сравнению с больными молодого возраста), числа содержащихся метаболитов, активности ферментов, реакций внутренней среды организма.

Кроме этих факторов, оказывающих влияние на результаты фармакотерапии, следует учитывать, что в пожилом и старческом возрасте течение болезни может носить атипичный (скрытый, малосимптомный) характер, очень часто у одного больного одновременно имеется несколько заболеваний. Кроме того, для этой возрастной группы характерны снижение уровня психической активности, изменение восприятия и адекватности реакции на рекомендации врача, как и возможности их выполнения.

В связи с этим целесообразно рассмотреть каждый из указанных основных факторов как составляющую эффективности и безопасности ЛС в геронтологии и гериатрии.

Возрастные изменения фармакокинетики

Фармакокинетика, как известно, включает всасывание, распределение, метаболизм и выведение ЛС либо их метаболитов из организма. Все указанные процессы изменяются с возрастом, причем эти изменения носят клинически значимый характер.

Всасывание

В гериатрической практике ЛС чаще всего применяют внутрь. Возрастные изменения пищеварительного аппарата, являясь индивидуальными, могут быть причиной значительных изменений абсорбции препаратов. Изменяется как скорость, так и эффективность процесса всасывания. Принципиально на этот процесс в пожилом и старческом возрасте влияют:
• гипокинезия желудка и кишечника;
• гипо- и ахлоргидрия;
• одновременное применение препаратов, противоположно влияющих на всасывание;
• атрофия кишечных ворсинок;
• снижение секреторной активности желез желудка, кишечника, поджелудочной железы;
• снижение мезентериального кровотока;
• наличие воспалительных заболеваний слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта;
• наличие сопутствующих заболеваний других органов и систем.

По мере старения организма возникают воспалительные, атрофические процессы в желудке и кишечнике, снижается их секреторная и ферментативная активность. В результате уменьшается всасывание и, вследствие этого, биодоступность многих ЛС. Поэтому ряд ЛС (НПВЛС, салицилаты, нитрофураны, антикоагулянты) поступают в организм людей пожилого и старческого возраста более медленно, чем у молодых пациентов. Следует отметить, что, с одной стороны, вышеперечисленные факторы уменьшают поступление ЛС в кровь и их терапевтический эффект, а с другой – в результате более длительного пребывания ЛС в желудке – способствуют возрастанию их раздражающего действия на слизистую оболочку, что сопровождается развитием диспепcических явлений, болью в эпигастральной области, и даже могут приводить к образованию язв в желудке и желудочным кровотечениям. Гипокинезия желудка и кишечника способствует более быстрому разрушению кислотонеустойчивых препаратов, снижению терапевтического эффекта ЛС с коротким периодом полувыведения. Усиление моторики, частый жидкий стул также уменьшают всасывание ЛС. Прием слабительных средств, метоклопрамида (реглана, церукала), ускоряющих движение химуса по кишечнику, обусловливает уменьшение всасывания применяемых препаратов.

Замедление моторики желудочно-кишечного тракта у пациентов пожилого и старческого возраста способствует возникновению запоров, что приводит к усилению всасывания ЛС. Этот факт следует учитывать при назначении ЛС, обладающих м-холиноблокирующим действием, а именно: атропина, платифиллина, трициклических антидепрессантов, противопаркинсонических средств, фенотиазиновых нейролептиков, которые также замедляют моторику желудка и кишечника. Особенно часто пр возникают у гериатрических больных при назначении противопаркинсонических ЛС. Например, циклодол, обладая выраженным м-холиноблокирующим действием, помимо сухости во рту, запоров, тахикардии и головокружений, может вызывать психическое и двигательное возбуждение, галлюцинации, развитие приступов глаукомы и острую задержку мочи, особенно на фоне аденомы простаты. Приблизительно у 15% гериатрических больных, принимающих противопаркинсонические ЛС, возникают экстрапирамидные осложнения. Наиболее угрожаемыми для жизни являются локальные гиперкинезы мышц живота и диафрагмы, приводящие к тяжелым расстройствам дыхания, особенно во время сна (устраняются введением пиридоксина). Возможна декомпенсация сахарного диабета, тиреотоксикоза, подагры. Поэтому фармакотерапию данными ЛС начинают с минимальных доз, постепенно увеличивая их до получения терапевтического эффекта. При этом устанавливается пороговая доза, превышение которой ведет к появлению пр. В дальнейшем лечение осуществляют с использованием подпороговых доз, величины которых устанавливают индивидуально.

Считается, что и без сопутствующих заболеваний всасывание ЛС у лиц старших возрастных групп замедлено, но в целом достаточное. Ситуацию изменяют в худшую сторону болезни желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Наличие в анамнезе пациентов пожилого и старческого возраста гастрита, дуоденита, энтерита существенно снижает всасывание ЛС вследствие нарушения структуры и функции слизистой оболочки желудка и кишечника. Сердечная недостаточность, сопровождающаяся застойными явлениями в портальной системе, вызывает замедление кровотока в мезентериальных сосудах и уменьшение всасывания.

При подкожном или внутримышечном введении у лиц пожилого и старческого возраста всасывание ЛС также замедлено, а эффект их действия развивается позже, чему способствуют снижение сердечного выброса, уменьшение скорости кровотока и склеротическое уплотнение стенок сосудов.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетика большинства ненаркотических анальгетиков и НПВЛС не меняется, поэтому при отсутствии у рассматриваемой группы больных нарушений функции печени и почек дозировку таких препаратов, как ибупрофен (бруфен), пироксикам (роксикам), парацетамол, можно не изменять. Тем не менее у лиц старческого возраста лечение напроксеном, так же как и большинством неопиатных анальгетиков из этой группы ЛС, рекомендуется начинать с низких доз.

По данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, в нашей стране проявления пр при медицинском применении НПВЛС (диклофенака, нимесулида, мелоксикама) чаще всего наблюдались у лиц пожилого и старческого возраста (А.П. Викторов и соавт., 2005). У этой группы пациентов наиболее уязвимыми были желудочно-кишечный тракт, почки, система кровообращения и центральная нервная система [ЦНС] (нарушение коронарного и мозгового кровообращения). Возможными причинами нарушений в желудочно-кишечном тракте считаются снижение синтеза циклооксигеназы-1 и защитных свойств слизистой оболочки желудка при повреждающем действии Helicobacter pylori, активации которой способствуют НПВЛС. Кардиоваскулярные и цереброваскулярные проявления пр больше касаются высокоселективных ингибиторов циклооксигеназы-2 – целекоксиба, рофекоксиба и др. Механизмы возникновения этих пр пока еще изучены недостаточно, поэтому чаще являются предметом дискуссий, чем утверждений. Однако, с учетом вышеизложенного, ряд препаратов НПВЛС (в частности, представителей группы коксибов) не следует назначать пациентам старше 65 лет, особенно с отягощенным кардиоваскулярным анамнезом (инсульт, инфаркт, артериальная гипертензия ІІІ ст. и др.).

Распределение

На процесс распределения влияют масса тела, соотношение мышечной и жировой массы, содержание альбуминов в плазме крови, воды в организме.

У лиц пожилого и старческого возраста распределение практически всех ЛС изменено. У них понижена удельная доля мышечной массы, увеличена – жира, снижены удельная доля воды и количество альбуминов.

Вследствие возрастной гипоальбуминемии (приблизительно на 10-20% к 80 годам) существенно возрастает концентрация свободной фракции препаратов в плазме крови, особенно тех, которые легко связываются с белками (блокаторы кальциевых каналов, пропранолол, α-адреноблокаторы, некоторые ингибиторы АПФ, кумариновые антикоагулянты и др.). Так, несвязанная с белком фракция напроксена у больных пожилого и старческого возраста в 2 раза больше, чем у молодых. Также в старости увеличивается свободная фракция кумариновых антикоагулянтов. Поэтому даже умеренная гипоальбуминемия может стать причиной усиления фармакологического эффекта этих ЛС и возникновения пр, что оправдывает назначение указанных препаратов в меньших дозах таким больным.

Липофильность или гидрофильность β-адреноблокаторов также может влиять на частоту возникновения пр. Использование этой группы ЛС может вызывать осложнения со стороны ЦНС (бессонница, кошмарные сновидения, утомляемость или депрессивное состояние), обусловленные способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Препараты с умеренной растворимостью в жирах (соталол, атенолол, надолол, пиндолол) указанные выше пр вызывают реже, что делает их назначение предпочтительным у пациентов пожилого и старческого возраста. Что касается других β-адреноблокаторов, то их оптимальные дозы для этой категории больных необходимо титровать для достижения терапевтического эффекта и во избежание возникновения пр.

Известно, что после 25 лет величина сердечного выброса уменьшается приблизительно на 1% ежегодно и к 65 годам снижается на 30-40%. Это ведет к нарушению перфузии органов и тканей и увеличению времени распределения ЛС. С возрастом происходит относительное снижение общего содержания воды и увеличение массы жировой ткани (до 48% от общей массы тела). Эти изменения для водорастворимых ЛС сопровождаются уменьшением объема распределения, а следовательно, повышением их концентрации (этанол, дигоксин). Объем распределения жирорастворимых препаратов (бензодиазепинов, лидокаина) увеличивается, при этом возрастают период их полувыведения и продолжительность действия.

Очень часто людям пожилого и старческого возраста назначают диуретики (около 2/3 всех назначений приходится на больных старше 65 лет). Однако следует учитывать, что у пожилых пациентов содержание воды в организме снижено, поэтому даже незначительная передозировка этих препаратов приводит к быстрому развитию тяжелых осложнений: дегидратации (увеличение гематокрита, сгущение крови, ухудшение микроциркуляции, склонность к тромбообразованию), гипонатриемии, гипокалиемии, гипомагниемии (нарушение ритма, повышение риска гликозидной интоксикации). У больных с гипертрофией предстательной железы возможно недержание или острая задержка мочи. Уменьшение объема циркулирующей крови в результате терапии диуретиками может приводить к ортостатической дисрегуляции. Кроме того, диуретики, особенно тиазидные, задерживая выведение мочевой кислоты, могут способствовать возникновению гиперурикемии, которая в условиях нарушенного пуринового обмена может сопровождаться артралгиями. Следует отметить, что нарушения гомеостаза у лиц пожилого возраста компенсируются медленнее и неполно по сравнению с молодыми пациентами.

Метаболизм

Ведущими особенностями метаболизма у лиц пожилого и старческого возраста являются: уменьшение печеночного кровотока, снижение активности системы микросомального окисления и второй фазы биотрансформации (конъюгации), ослабление репаративной способности печени, дефицит питания, застойная сердечная недостаточность, одновременный прием нескольких препаратов.

Способность активно метаболизировать ЛС у пожилых людей снижена по сравнению с более молодыми. Этот феномен может быть обусловлен несколькими факторами.

Во-первых, с возрастом масса печени уменьшается как в абсолютной величине, так и по отношению к общей массе тела.

Во-вторых, определенное влияние на снижение метаболизма ЛС может оказывать уменьшение печеночного кровотока вследствие снижения с возрастом сердечного выброса. Возрастное снижение кровотока в печени (с каждым годом на 0,3-1,5%), особенно на фоне сердечной недостаточности, может приводить к повышению концентрации в крови некоторых ЛС, например лидокаина, в связи с чем у пожилых больных чаще, чем у молодых, наблюдаются случаи пр при его использовании (спутанность сознания, парестезии, угнетение дыхания, гипотония).

В-третьих, изменения метаболической активности препаратов в пожилом и старческом возрасте также обусловлены состоянием микросомальной системы печени и активностью цитохром Р450-зависимого монооксигеназного окисления ЛС в гепатоцитах. В первую очередь это касается препаратов, которые активно биотрансформируются в печени: антидепрессантов (амитриптилина, имипрамина), некоторых НПВЛС (салицилатов), сердечных гликозидов (дигитоксина), β-адреноблокаторов (пропранолола, метапролола), кумариновых антикоагулянтов (синкумара), блокаторов медленных кальциевых каналов (амлодипина), противогрибковых (гризеофульвина), гормональных (эстрадиола, дексаметазона) ЛС. Замедление с возрастом метаболизма препаратов способствует более длительному поддержанию их высоких концентраций в тканях стареющего организма, что обусловливает более частое развитие пр ЛС. Например, эффективные дозы нитроглицерина и амлодипина у гериатрических больных ниже по сравнению с более молодыми пациентами. Причиной этого является замедление метаболизма данных ЛС в печени. С учетом возрастного снижения активности ферментов микросомального окисления назначение препаратов должно быть обоснованным, особенно на фоне тех ЛС, которые стимулируют (индукторы) или угнетают (ингибиторы) метаболизм других, одновременно применяемых лекарств, что может изменить терапевтический эффект и токсичность последних. К индукторам ферментов микросомального окисления относятся барбитураты (фенобарбитал), некоторые антибиотики (эритромицин, олеандомицин), химиотерапевтические (циклофосфан), противоэпилептические (карбамазепин, дифенин) ЛС. На фоне их применения активнее происходят метаболические превращения и снижается эффективность кортикостероидов, антикоагулянтов, липофильных β-адреноблокаторов и др., что требует коррекции их дозы.

В-четвертых, в старости понижается активность второй фазы печеночной биотрансформации препаратов – конъюгации, что также способствует развитию пр ЛС. Например, у пожилых пациентов повышается гепатотоксичность парацетамола. Не происходит в полной мере инактивации токсичного метаболита препарата (N-ацетил-р-бензохинонимина) путем его конъюгации с глутатионом, он накапливается в печени, воздействует на гепатоциты и вызывает их гибель.

Однако у некоторых лиц пожилого и старческого возраста ЛС метаболизируются с той же скоростью, что и у молодых, поэтому дозирование препаратов у пациентов этой возрастной категории должно быть строго индивидуальным.

Элиминация

Большинство ЛС выводятся с мочой, экскретируются с желчью и калом или одновременно почками и кишечником. Некоторые препараты выделяются легкими (изофлуран, азота закись, частично – камфора, йодиды, спирт этиловый), потовыми, бронхиальными и слюнными железами (йодиды, салицилаты, рифампицин), сугубо кишечником (фталазол, магния сульфат).

У лиц пожилого и старческого возраста процесс элиминации может изменяться, что обусловлено как рядом возрастных особенностей состояния почек и печени, так и наличием сопутствующих заболеваний.