Дислипидемии / Гиперлипопротеинемии (ГЛП). Атеросклероз
 
 Дислипидемии / Гиперлипопротеинемии (ГЛП). АТЕРОСКЛЕРОЗ
 
В развитых странах среди заболеваний обмена веществ одно из центральных мест занимают нарушения обмена липидов. В группе дислипидемий основное внимание уделяется гиперхолестеринемии, так как между повышенным уровнем холестерина (точнее, холестерина липопротеинов низкой плотности) и повышенным риском возникновения ИБС существует причинно-следственная связь.

Термин «дислипидемии» является наиболее широким, включая в себя повышение содержания липидов и липопротеинов выше оптимальных значений и/или возможное снижение уровней некоторых фракций липидного спектра – липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), или альфа-липопротеинов.

Гиперлипидемии – группа патологических состояний, сопровождающихся ростом уровня плазменных холестерина и(или) триглицеридов вследствие нарушения синтеза, транспорта и расщепления липопротеинов (ЛП).

 Понятие «гиперлипопротеинемия» предполагает любое повышение уровня липидов в плазме выше оптимальных значений.

Холестерин представляет собой жироподобное вещество (липид), кото­рое является важным компонентом клеточных мембран и субстратом центральной нервной системы, предшественником желчных кислот (необходимых для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике) и стероидных гормонов, уч стично – содержанием жиров и холестерина в пище. Другие факторы, такие, как ожирение и недостаточная физическая активность, также могут быть ответственны за его уровень.


В плазме две главные фракции липидов представлены холестерином и триглицеридами.

Холестерин является важнейшим компонентом клеточных мембран и формирует «каркас» стероидных гормонов (кортизол, альдостерон, эстрогены и андрогены) и желчных кислот (необходимых для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике); триглицериды важны для переноса энергии питательных веществ в клетки.


В процессе синтеза эндогенного холестерина из трех молекул ацетата и коэнзима А образуется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА); в дальнейшем под влиянием фермента ГМГ-КоА-редуктазы синтезируется мевалоновая кислота, которая, спустя серию (около двадцати) метаморфоз трансформируется в холестерин.

Ключевым энзимом, ответственным за темпы синтеза холестерина, является ГМГ-КоА-редуктаза – «мишень» при терапии статинами, радикально влияющими на синтез холестерина и его плазменную концентрацию. При дефиците холестерина (прием статинов и пр.) на мембране гепатоцитов активируются рецепторы к апопротеидам В и Е (В/Е рецепторы), распознающие и абсорбирующие ЛПНП – главную холестеринсодержащую фракцию.

Активация этих рецепторов является основным условием понижения уровня холестерина плазмы.

 Синтезируемый в печени холестерин поступает в органы и ткани и утилизируется самой печенью. Бόльшая часть холестерина используется для генерации желчных кислот и в составе желчи оказывается в тонком кишечнике, из дистальных отделов которого абсорбируется примерно 97% кислот с последующим возвратом в печень (так называемая энтерогепатическая циркуляция холестерина). Основной механизм реализации эффекта секвестрантов желчных кислот (анионообменных смол) – холестирамина и колестипола заключается в абсорбции желчных кислот в кишечнике.

Триглицериды (эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот) могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (одна связь) и полиненасыщенными (две и более) и относятся к ценным энергетическим ресурсам скелетных и гладких мышц. К атерогенным относят насыщенные жирные кислоты, содержащиеся в животных жирах и кокосовом масле, к неатерогенным – моно- (оливковое масло) и полиненасыщенные (подсолнечное и другие растительные масла) жирные кислоты. В качестве пластического материала триглицериды накапливаются в жировых депо.

Холестерин и триглицериды переноситься в плазме только в составе белково-липидных комплексов – липопротеинов (в состав комплексов входит простой белок – протеин; термин «протеид» обозначает сложный белок), – сферических частиц с наружным слоем белков – апопротеинов (сокращенно – «апо») и липидным (холестерин и триглицериды) ядром.

Четыре главных класса липопротеинов (различаются по размеру, плотности, количеству холестерина и триглицеридов и составу апопротеинов):
  • хиломикроны (ХМ),
  • липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП),
  • липопротеины низкой плотности (ЛПНП),
  • липопротеины высокой плотности (ЛПВП).
В полученной натощак сыворотке большая часть холестерина ассоциирована с ЛПНП, поэтому его называют «холестерин ЛПНП», а почти все триглицериды находятся в составе частиц ЛПОНП. Каждый класс частиц имеет свои апопротеины. Самыми атерогенными классами являются ЛПОНП и ЛПНП, а антиатерогенными — ЛПВП.

Классификация липопротеинов основана на их плотности, определяющей содержание триглицеридов (наличие которых делает липопротеины менее плотными) и апопротеинов (придающих частицам больший вес).
 
Основные характеристики липопротеинов плазмы крови

Класс ЛП
Липиды
Аполипопротеины
Плотность, г/мл
Диаметр, А
ХМ
ТГ>>ХС
A-I, A-II, A-IV, B-48, С-I, С-II, С-III, Е
<0,95
800-5000
ЛПОНП
ТГ>>ХС
В-100, С-I, С-II, С-III, E
<1,006
300-800
ЛППП
ТГ=ХС
В-100, Е
1,006-1,019
250-350
ЛПНП
ХС>ТГ
В-100
1,019-1,063
180-280
ЛПВП
ХС>>ТГ
А-I, А-II, С-I, С-II, С-III, e
1,125-1,210
50-90


Крупные хиломикроны, насыщенные триглицеридами и бедные холестерином, образуются в стенке тонкого кишечника из алиментарных жиров; они несут 10 апопротеидов и обеспечивают скелетные мышцы и миокард энергией в входящих в состав триглицеридов жирных кислот. Хиломикроны связываются со специфическими рецепторами миоцитов; под действием липопротеинлипазы, расщепляющей триглицериды, жирные кислоты поступают в клетки. После этого хиломикроны трансформируются в ремнантные (остаточные) частицы, которые приносят в печень экзогенный холестерин и полностью разрушаются. Атерогенность хиломикронов не доказана, хотя их ремнанты относятся к атерогенной фракции.
 

ЛПОНП синтезируются в печени не из экзогенных, как хиломикроны, а из эндогенных источников и содержат много триглицеридов и мало – холестерина; в их составе находится 5 апопротеидов. Функция ЛПОНП – энергообеспечение мышц (как и у хиломикронов); после поставки в миоциты триглицеридов ЛПОНП трансформируются в ремнанты (иначе – липопротеины промежуточной плотности – ЛППП; их плазменный уровень составляет примерно 10% от содержания ЛПОНП), транспортируемые в печень. ЛППП не утилизируются, как ремнанты хиломикронов, а превращаются в ЛПНП.

Повышение уровня ЛПОНП ассоциировано с ростом риска атерогенеза.

Холестеринпонижающее действие никотиновой кислоты и фибратов направлено на ускорение катаболизма и/или подавление синтеза ЛПОНП.


ЛПНП
– главный (70% плазменного содержания) холестеринсодержащий класс – синтезируются в печени, перенося холестерин к его «потребителям», – надпочечникам, печени и пр. Модифицированный эндотелием (окисленный) пул ЛПНП ответственен за запуск развития атеросклеротического образования на уровне интимы артерий.

Распознавание ЛПНП и их фиксация на клеточной мембране происходит при взаимодействии В/Е рецепторов с единственным апопротеидом ЛПНП – апо-В100.


Сегодня ЛПНП считают основной атерогенной фракцией липопротеинов и основной «мишенью» для гиполипидемических средств. Существует ряд фракций ЛПНП различной степени атерогенности: «мелкие плотные» ЛПНП, очень атерогенные; «крупные флотирующие» ЛПНП, ассоциирующихся с меньшим риском развития ИБС. Так, у пятой части населения США и Европы обнаруживается атерогенный тип дислипопротеинемии с обилием «мелких плотных» ЛПНП, высоким уровнем триглицеридов и пониженным – холестерина ЛПВП при нормальной концентрации общего холестерина.

ЛПВП
– самые мелкие частицы, синтезируемые в печени и насыщенные фосфолипидами и белком; это уникальный антиатерогенный класс липопротеинов, обеспечивающий элиминацию избытка холестерина из стенок артерий и тканей. В процессе последней бедный холестерином пул ЛПВП3 превращается в нагруженные им частицы ЛПВП2, возвращающиеся в печень и экскретируемые с желчью. ЛПВП положительно влияют на состояние эндотелия и препятствуют окислению ЛПНП.

Кроме перечисленных пяти классов липопротеинов, к независимым факторам высокого риска ИБС относятся липопротеины, структурно идентичные ЛПНП, но дополнительно несущие апо а, соединенный дисульфидной связью с апо В-100.

В сыво­ротке крови натощак могут быть определены три основных класса липопротеинов: ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. ЛПНП содержат обычно 60-70% общего холестерина сыворотки, ЛПВП – 20-30% общего холестерина, ЛОНП, которые в основном состоят из триглицеридов, содержат 10-15% общего холестерина сыворотки.
 

Идентификация липопротеинов возможна с помощью ультрацентрифугирования и электрофореза в агаровом геле, используемых в исследовательских целях и проблемных диагностических ситуациях. Поэтому в большинстве клинических лабораторий определяются лишь общий холестерин, холестерин ЛПВП и триглицериды, которые легко экстрагировать из крови.


В исследуемой натощак сыворотке холестерин переносится в составе трех видов липопротеинов, – ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. Поэтому общий холестерин представляет собой сумму трех холестеринсодержащих фракций: холестерин ЛПОНП + холестерин ЛПНП + холестерин ЛПВП.

Поскольку большая часть сывороточного холестерина находится в составе ЛПНП, концентрация общего холестерина хорошо коррелирует с концентрацией холестерина ЛПНП. Таким образом, хотя в действитель­ности усилия по снижению содержания холестерина направлены на холестерин ЛПНП, вместо последнего для начальной оценки содержания липидов в сыворотке пациента можно использовать концентрацию общего холестерина. Тесты на общий холестерин более доступны, дешевле и не требуют, чтобы у пациента брали кровь натощак. С другой стороны, степень риска более точно оценивается по содержанию холестерина ЛПНП, поэтому, принимая решение о выборе воздействия, снижающего уровень холестерина крови, предпочтительнее использо­вать этот показатель (особенно в тех случаях, когда пациенту назначается лекарственная терапия).

Необходимо учитывать, что информационная значимость результатов лабораторного тестирования липидного профиля снижается по многим причинам. Так, прежде всего, весьма относителен составленный с учетом возраста «нормальный» диапазон значений липидов сыворотки, поскольку их уровень широко варьирует в зависимости от популяции (в западной популяции уровень холестерина в среднем на 20% выше, чем у азиатов) и других факторов. Исследование уровней липидов (липопротеинов) у госпитализированных больных малоинформативно (за исключением концентрации триглицеридов у лиц с панкреатитом), так как снижение уровня холестерина в целом типично для острого патологического процесса.

Результаты лабораторных исследований можно считать достоверными при соблюдении целого ряда условий: тесты определения липидов стандартизированы; у лабораторной службы имеется надежный контрольно-калибровочный (референсный) материал с известным содержанием холестерина; соблюдается единообразный подход с сбору, обработке и хранению образцов крови (поза больного во время забора крови должна быть стандартизирована; проба из вены должна браться, избегая долгого стаза, жгут используется на короткое время для введения иглы и снимается до того, как начат забор крови; анализируется плазма, полученная с трилоном Б (ЭДТА) в качестве антикоагулянта; полученная плазма сразу же ставится в холодильник; хранение проб максимально короткое) и др.
 

Роль липидов в патогенезе атеросклероза.
Гиперхолестеринемия как фактор риска ИБС

 
Липидная теория атерогенеза («без холестерина нет атеросклероза») сформулирована Аничковым Н.Н. и Халатовым С.С. еще в 1913 году. В последующем роль гиперхолестеринемии как фактора риска ИБС подтверждена многими знаменитыми исследованиями («исследования Семи Стран» в 1970 году; Фремингамское исследование, проводимое с 1948 г. по наше время в г.Фремингам (Массачусетс, США) и включающее все взрослое население города). Так, в частности, установлено, что при плазменном содержании холестерина около 6,5 ммоль/л заболеваемость и смертность от ИБС вдвое выше, чем при уровне холестерина менее 5,2 ммоль/л).

В пользу липидной теории атерогенеза свидетельствует и высокая заболеваемость ИБС при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, когда цифры плазменного холестерина почти в два раза превышает нормальные 5,2 ммоль/л. Кроме того, снижение уровня холестерина под влиянием гиполипидемических препаратов существенно улучшает прогноз больных ИБС.

Вопрос о том, не снижается ли продолжительность жизни при уровне общего холестерина крови менее 4,1 ммоль/л (под влиянием холестеринпонижающей терапии, у больных с генетически низким уровнем холестерина крови, при низком потреблении продуктов животного происхождения) продолжает обсуждаться. Низкий уровень холестерина характерен для больных с тяжелыми сопутствующими циррозом печени, алкоголизмом, после гастрэктомии и колонэктомии по онкологическим причинам.

Большое значение высокой плазменной концентрации холестерина в атерогенезе в настоящее время сомнений не вызывает. Так, уровень холестерина ЛПНП прямо пропорционален риску развития ИБС. Напротив, рост уровня холестерина ЛПВП снижает шансы атеросклеротического поражения коронарных артерий вне зависимости от пола, этнической группы и возраста. Учитывая, что большинство холестерина сыворотки содержится в ЛПНП, высокий уровень общего холестерина также ассоциирован с высоким риском ИБС.

Точный механизм участия ЛПНП в формировании атеросклеротической бляшки не расшифрован. Основную роль в развитии липидной инфильтрации интимы сосудов играют:
  • окисленные ЛПНП и антитела против окисленных ЛПНП (основание для использования антиоксидантов (витамины С, Е, бета-каротин) для профилактики атеросклероза);
  • генетические нарушения:
    • гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (нарушение функции или дефицит поверхностных мембранных рецепторов к ЛПНП, что сопровождается сниженным метаболизмом ЛПНП, ростом их плазменной концентрации (иногда – в восемь раз) и развитию атеросклероза в детском возрасте);
    • гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (содержание ЛПНП превышает норму примерно в два раза; ИБС манифестирует между 30 и 40 годами);
    • дисфункция липопротеиновой липазы, – фермента, благодаря которому осуществляется поглощение триглицеридов, хиломикронов и ЛПОНП периферическими тканями (скелетные мышцы, адипозоциты и пр.);
    • иные аномалии липидного метаболизма, обозначаемые соответственно отклонениям (при электрофорезе) липидов сыворотки (например, дисбеталипопротеинемия) или особенностям сочетаний отклонений липидного обмена в семьях (например, семейная комбинированная гиперлипидемия). Клинически последнее подчеркивает необходимость семейного скрининга на предмет диагностики расстройств липидного метаболизма. У части таких больных обнаруживается и повышение уровня апопротеина В и липидных фракций, в составе которых он содержится, – ЛПНП и ЛПОНП, – или снижение синтеза апопротеина АII и ЛПВП.
  • альтерация стенки сосуда – дисфункция эндотелия, характеризующаяся ростом проницаемости, адгезивного потенциала, секреции прокоагулянтных агентов и вазоконстрикторов.
Нарушению функции эндотелия способствуют: инфекция (вирус герпеса, хламидии и др.), токсические соединения (компоненты табачного дыма), гиперинсулинемия при сахарном диабете, артериальная гипертензия и др. Нужно учитывать, что ЛПНП подвергаются окислению в процессе перехода через эндотелий, поэтому в интиму попадают преимущественно окисленные фракции ЛПНП, обладающие непосредственным повреждающим эффектом в отношении эндотелия и всей внутренней оболочки сосудов. В последующем происходит инфильтрация интимы макрофагами, поглощающих окисленные ЛПНП и трансформирующихся в пенистые клетки, – субстрат липидных полосок (первая морфологическая стадия атеросклеротической бляшки).

Продуцируемые макрофагами хемотаксины, митогены и факторы роста обеспечивают миграцию гладкомышечных клеток и фибробластов из медии в интиму, их пролиферацию и образование соединительной ткани (фиброзная бляшка, которая обычно развивается через несколько десятков лет). Фактически, для атеросклероза типичны закономерности, присущие любому воспалительному процессу: влияние повреждающего агента (модифицированных окислением ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз, развитие соединительной ткани. Кроме того, клеточный инфильтрат атеросклеротической бляшки всегда содержит Т-лимфоциты, – свидетельство иммунных механизмов; антигенами, на которые реагируют Т-лимфоциты, могут являться окисленные ЛПНП.

  • инфекция (атеросклероз – «болезнь типа медленной инфекции»), в которой основное место отводится вирусу герпеса и цитомегаловирусу.
В рамках этой теории атеросклеротическая бляшка формируется как результат клональной экспансии единственной клетки, мутация которой произошла под влиянием вируса. Фиксация холестерина в зоне инфицирования ведет к морфологическому «обособлению» вируса и может интерпретироваться как защитная реакция на инфицирование (подобно морфологической изоляции микобактерии туберкулеза в очаге Гона).

Вирусы также могут увеличить атерогенность ЛПНП посредством активации перекисного окисления липидов и уменьшения активности лизосомальных и цитоплазматических гидролаз эфиров холестерина, а также способны блокировать антикоагулянтный потенциал эндотелия.


Согласно инфекционной теории, основные этапы атерогенеза (долипидно-липидный, неосложненной (доброкачественной) и осложненной (злокачественной) атеросклеротической бляшки), в свою очередь, зависят от трех составляющих инфекционного процесса: интенсивности инфицирования, дезинтеграции вирусов, инактивации их ферментов и токсинов.

Несомненен вклад цитомегаловируса в патогенез рестенозирования после баллонной ангиопластики. Среди вирусов и бактерий, обнаруживаемых у больных атеросклерозом, лидирует вирус простого герпеса. Пик таких клинических проявлений атеросклероза, как трансмуральный инфаркт миокарда и мозговой инсульт, приходится на ноябрь, совпадая с максимальным нарушением дезинтеграции вируса и инактивации вирусных антигенов.

Существует также множество других научных теорий атеросклероза.

Клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза детерминировано стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек. На ранних этапах развития бляшки («ранимые», или желтые бляшки) содержат много липидов и могут не выявляться при коронароангиографии. Целостность тонкой соединительнотканной капсулы желтых бляшек легко нарушается вследствие гемодинамических воздействий (колебания АД, компрессии и растяжения стенки) или под влиянием протеиназ макрофагов и тучных клеток. Повреждение капсулы будет сопровождаться контактом содержимого бляшки (липиды, детрит, тромбоциты) с немедленным тромбообразованием; экскреция тромбоцитами тромбоксана А2 вызывает коронароспазм. Клиническим проявлением этих событий становятся нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q (при пристеночном тромбозе коронарной ветви), инфаркт миокарда с зубцом Q (при полной окклюзии), внезапная смерть.

На поздних стадиях развития плотные, ригидные фиброзные бляшки имеют прочную соединительнотканную капсулу с небольшим содержанием липидов и обилием фиброзной ткани. В отличие от ранимых желтых бляшек с тонкой мембраной, их называют белыми; концентрическое (по всей окружности сосуда) расположение их ведет к гемодинамически существенному (75% и более) сужению просвета коронарной артерии, обеспечивая морфологическую основу стабильной стенокардии напряжения. Риск деструкции прочной фиброзной капсулы белой бляшки гораздо меньше, чем желтой. Даже при стенозирующем мультифокальном коронаросклерозе шансы развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии реализуются, как правило, не при эволюции фиброзных бляшек, а при разрыве более «юной» желтой бляшки, часто не видимой при коронарографии и не влияющей на состояние коронарного кровотока. Поэтому предотвращение формирования легко повреждаемых желтых бляшек является основной задачей гиполипидемической терапии при первичной и особенно вторичной профилактике острого коронарного синдрома.
 
 Классификации гиперлипопротеинемий
 
Любая дислипидемия в большей степени является лабораторным симптомокомплексом, в меньшей – клиническим. Поэтому для определения фенотипа гиперлипопротеинемии необходимо определение концентрации триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП, хиломикронов или ЛПОНП. Учитывая существенные колебания уровней плазменных липидов в разные дни, диагностика гиперлипопротеинемии базируется минимум на двух анализах, проведенных с интервалом в 2 – 3 недели. Для оценки уровня общего холестерина и холестерина ЛПВП предварительно голодать не нужно. Триглицериды измеряются в образцах плазмы или сыворотки крови через 12 часов после последнего приема пищи, обычно утром. Исследования должны проводится не ранее 3 – 4 недель после операционных вмешательств, инфаркта миокарда.

Каждый из фенотипов гиперлипопротеинемий может быть первичным или вторичным; этиология последнего включает диабет, гипотиреоз, заболевания почек, ожирение и др.
 


Этиология фенотипов гиперлипопротеинемий
 
Тип
Первичные причины
Вторичные
причины
I
Семейная гиперхиломикронемия
Системная красная волчанка (редко)
IIа
Семейная гиперхолестеринемия
Полигенная гиперхолестеринемия
Гипотиреоз
IIб
Семейная комбинированная гиперхолесте­ринемия
Диабет, нефротический синдром,
неврогенная анорексия
III
Семейная дисбеталипопротеинемия (ремнантная гиперлипидемия)
Гипотиреоз, диабет, ожирение
IV
Семейная комбинированная гиперлипидемия
Семейная гипертриглицеридемия
Диабет, хронические заболевания почек
V
Семейная гиперхиломикронемия
Семейная гипертриглицеридемия
Алкоголь, диуретики,
противозачаточ­ные препараты

 
 
Классификация гиперлипопротеинемий с отражением всего спектра липопротеинов при наиболее распространенных гиперлипидемиях разработана ВОЗ на основе классификации Фредриксона (D.Fredrickson) без учета причин нарушений – генетически детерминированные или вторичные (в результате влияния условий окружающей среды или основного заболевания).
 
 
Классификация гиперлипопротеинемий по D. Fredrickson, 1970

 
 
Тип Холестерин плазмы Холестерин ЛПНП Триглицериды липо-
протеинов
Нарушения Атеро-генность Распростра-ненность Клинические признаки
I Повышен или в норме Повышен или в норме Повышены
↑↑↑↑
Избыток хиломи
кронов
Не доказана <1% Абдоминалгии, гепатомегалия, липемическая ретинопатия, ксантомы
IIа Повышен ↑↑ или в норме Повышен В норме Избыток ЛПНП +++ 10% Ксантомы, ранний атеросклероз
IIб Повышен ↑↑ Повышен Повышены
↑↑
Избыток ЛПНП и ЛПОНП +++ 40% Ксантомы, ксантелазмы, ранний атеросклероз
III Повышен ↑↑ Понижен или в норме Повышены
↑↑↑
Избыток ремнантов хиломи
кронов и ЛППП
+++ <1% Ожирение, распространенный атеросклероз, ксантомы
IV Повышен ↑ или в норме В норме Повышены
↑↑
Избыток ЛПОНП + 45% Абдоминалгии, атеросклероз сосудов
V Повышен ↑↑ В норме Повышены
↑↑↑↑
Избыток хиломикронов и ЛПОНП + 5% Абдоминалгии, панкреонекрозы, ожирение, ксантомы


Перечисленные пять типов гиперлипопротеинемий не отражают всех видов нарушений обмена липидов. Например, при часто диагностируемом снижении ХС ЛПВП гиперлипопротеинемия отсутствует, а иногда уровень общего холестерина даже снижен, хотя изменения в липидном спектре расцениваются как атерогенные.

С учетом редкости гиперлипопротеинемии I, III и V типов (I и V – в основном у детей), у взрослых обычно требуется идентифицировать IIа, IIв и IV типы, что несложно сделать при учете концентраций холестерина и триглицеридов. Изредка необходимы сложные методы типирования гиперлипопротеинемий, – не только для оценки прогноза, но и для эффективной коррекции.
 
Классификация ХС-ЛПНП, общего холестерина,
ХС-ЛПВП и триглицеридов (мг/дл / ммоль/л) (2001)
Холестерин ЛПЛП
< 100 (< 2,6)
100 – 129 (2,6 – 3,3)
130 – 159 (3,4 – 4,0)
160 – 189 (4,1 – 4,8)
> 190 (> 4,9)
Оптимальный
Выше оптимального
Погранично высокий
Высокий
Очень высокий
Общий холестерин
< 200 (< 5,2)
200 – 239 (5,2 – 6,1)
>240 (> 6,2)
Нормальный
Погранично высокий
Высокий
Холестерин ЛПВП
< 40 (<1,0)
> 60 (>1,6)
Низкий
Высокий
Триглицериды
< 150 (<1,7)
150 – 199 (1,7 – 2,2)
200 – 499 (2,3 – 4,4)
> 500 (>4,5)
Оптимальный
Погранично повышенный
Высокий
Очень высокий
 
Клиническая классификация гиперлипопротеинемий
Первичные гиперлипопротеинемии
Вторичные гиперлипопротеинемии
I. Полигенные ГЛП
II. Моногенные ГЛП:
Семейная комбинированная гиперлипидемия
Семейная дисбета-липопротеинемия (ремнантная гиперлипидемия)
Семейная гиперхолестеринемия (гомозиготная, гетерозиготная)
Семейная гиперхолестеринемия, обусловленная структурным дефектом апо В-100
Семейная гипертриглицеридемия
Семейная гиперхиломикронемии и др.
Сахарный диабет
Хронический алкоголизм
Гипотиреоз
Обструктивные заболевания печени
Нефротический синдром
Терапия бета-блокаторами, диуретиками
 

Классификация основных форм первичных гиперлипопротеинемий

Тривиальное
название
Риск ИБС Риск пан-
креатита
Холе-
стерин плазмы
Тригли-цериды плазмы Тип по Фред-
рик-
сону
Причины
ГЛП
Физикальные
признаки
(если
имеются)
Обычная
(полигенная)
гипер-
холестеринемия
+ ­   N IIa ? Липоидная
дуга
роговицы,
ксантелазмы
Семейная комбинированная гиперлипидемия ++ ­ или N ­N IIa, или IIб, или IV  Повышенный
синтез апо
В-100
и ЛПОНП
Липоидная
дуга
роговицы,
ксантелазмы
Семейная
дисбета-липопротеинемия (ремнантная гиперлипидемия)
+++ ­­   ­­   III Повышенный
синтез ЛПОНП, нарушение катаболизма ремнантных
частиц
Линейный
ксантоматоз
складок
ладоней и
пальцев, тубероэруптивные ксантомы, распространенный атеросклероз коронарных,
сонных, почечных
артерий и сосудов конечностей
Семейная гипер-холестеринемия: гомозиготная гетерозиготная ++++ ++ ­­­   ­ или N IIa или IIб Дефицит
ЛПНП
рецепторов
Ксантомы
сухожилий
(разгибателей
пальцев,
ахолловых
сухожилий),
сужение аорты,
липоидная дуга на роговице,
ксантелазмы
Семейная гипер-холестеринемия, обусловленная структурным
дефектом
апо В-100
+++ ­­­   ­ или N IIa Нарушение катаболизма ЛПНП;
дефект
апо В
Липоидная
дуга
роговицы,
ксантомы
Семейная
гипер-
триглицеридемия
? +++ ­   ­­­   IV Усиленное образование
и замедленный клиренс
ТГ ЛПОНП
Ксантомы
с высыпанием
(ягодицы, локти),
липемия
сетчатки,
гепато-
спленомегалия
Семейная
гипер-
хило-
микронемии
+++ ­ или N ­­­   I или V Дефицит
липо-
протеид-
липазы
или апо С-II
Эруптивные
ксантомы
могут
занимать
большую часть
поверхности
кожи
 
 
ПЕРВИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ 
  • Первичная обычная ("полигенная") гиперхолестеринемия. Доминирует среди всех гиперлипидемий, не имеет одной метаболической основы. Генетическая предрасположенность к этой патологии связана с ассоциацией генов, идентификация которых очень проблематична, а не с изолированным генетическим дефектом. Манифестации полигенной ГЛП способствуют определенные диетические пристрастия, низкая двигательная активность, избыточная масса тела. Обычная гиперхолестеринемия диагностируется путем исключения других причин гиперхолестеринемии. Обычно ее выраженность от легкой до умеренной. Ксантом не бывает.
  • Первичные моногенные (10-15% всех случаев) гиперлипопротеинемии являются аутосомно-доминантно или рецессивно наследуемыми генетическими болезнями с ярким семейным анамнезом (гиперлипопротеинемия, как правило, регистрируется не менее чем у 50% близких родственников).
  • Семейная комбинированная гиперлипидемия. Точная природа этого наследуемого по аутосомно-доминантному типу серьезного заболевания неизвестна (предположительно – гиперпродукция апо В-100); этой патологии подвержен примерно 1% популяции. Липидный спектра полиморфен: обнаруживаются IIа тип гиперлипидемии (изолированная гиперхолестеринемия), IIв тип гиперлипидемии (повышение уровня холестерина и триглицеридов), гиперлипидемии IV типа (изолированная гипертриглицеридемия); аналогичные нарушения выявляются и у родственников больных. Возможна смена типа гиперлипидемии, причем неоднократная, в течение жизни. Холестерин варьирует в пределах от 6,5 до 8,5 ммоль/л, триглицериды не превышают барьер в 4,5 ммоль/л. Клинически это – преждевременный дебют ИБС у взрослых (риск ИБС у мужчин в 8-10 раз больше, чем у лиц без гиперхолестеринемии), иногда возможный и у детей. Ксантоматоз сухожилий не характерен. Медикаментозную терапию ориентируют на актуальный в момент курации тип гиперлипидемии.
  • Семейная дисбеталипопротеинемия (ремнантная гиперлипидемия) – редкая моногенная первичная гиперлипопротеинемия (частота в популяции – 1:5000), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу и ассоциированная с мутантной формой апо Е (апо Е2). Этот апопротеин ответственен за связывание ремнантов – метаболитов хиломикронов и ЛПОНП, – с В/Е рецепторами печени и дальнейшей их абсорбцией из плазмы; в обсуждаемом случае уровень ремнантов резко повышен (в плазме – гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия). Ремнанты хиломикронов и ЛПОНП, высокий уровень которых типичен для гиперлипопротеинемии III типа, относят к бета-ЛПОНП, которые дали имя данной патологии. Кроме генетического дефекта, для развития гиперлипопротеинемии III типа требуются и иные расстройства: ожирение, гипотиреоидизм, сахарный диабет, алкоголизм, что обусловливает манифестацию дисбеталипопротеинемии в зрелом возрасте. Клиника манифестирует с 20-летнего возраста; характерна высокая степень универсального атеросклеротического поражения. Характерны линейный ксантоматоз складок ладоней и пальцев, тубероэруптивные ксантомы, распространенный атеросклероз коронарных, сонных, почечных артерий и сосудов конечностей. Диагностика опирается на идентификацию изоформ апо Е. Жесткое ограничение экзогенных насыщенных жиров вместе с ликвидацией ожирения часто компенсируют расстройства плазменного спектра липидов; из медикаментов актуальны фибраты и статины.
  • Семейная гиперхолестеринемия. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и ассоциирована с дефектом гена, кодирующего структуру и функцию рецептора к апопротеидам В/Е. У здоровых лиц связь ЛПНП с рецепторами ведет к поглощению первых клетками, включению в состав лизосом, где освободившийся в процессе метаболизма липидов холестерин угнетает активность главного фермента, ответственного за синтез холестерина, – ГМГ-КоА-редуктазы. При наследственной недостаточности рецепторных систем активность ГМГ-КоА-редуктазы не блокируется, приводя к повышенному синтезу холестерина. Редкая гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (в популяции ее частота соответствует 1:1000000) и сопровождается абсолютным отсутствием рецепторов к апопротеидам В/Е с цифрами холестерина – 20-40 ммоль/л. ИБС манифестирует до 20 лет; возможен ее дебют и в первые годы жизни. При гетерозиготном варианте семейной гиперхолестеринемии (1:350-500 человек) состоятельны лишь половина В/Е рецепторов, концентрация холестерина с момента рождения возрастает до 9-12 ммоль/л. ИБС у мужчин развивается на четвертом–пятом десятилетии жизни, у женщин – на 10 лет позже.Для гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии патогномоничен ксантоматоз – отложение эфиров холестерина в сухожилиях с их существенным утолщением. Ксантоматоз ахиллова сухожилия ведет к деформации стопы и необходимости ортопедической коррекции. Характерны поражение сухожилий разгибателей кисти, липидная дуга роговицы. Диета и фармакологическая коррекция требуется с раннего детства пожизненно. Больным с гомозиготной формой свойственны не только ксантоматоз сухожилий, но и эруптивные ксантомы на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта. Фармакотерапия безуспешна, к паллиативным мероприятиям относят плазмаферез или плазмосорбция. Эффективным методом лечения является трансплантация печени: В/Е рецепторы гепатоцитов донора нормализуют концентрацию холестерина. При семейной гиперхолестеринемии эхокардиографически часто выявляется стеноз аорты с увеличением толщины клапанных створок, ангиографически – неравномерное сужение и воронкообразная деформация проксимальной части коронарных артерий.
  • Семейная гиперхолестеринемия, обусловленная структурным дефектом апо В-100. Характеризуется повышенным уровнем ХС ЛПНП, связанным с замедленной элиминацией из крови аутологичных ЛПНП вследствие ослабления взаимодействия апо В-100 со специфическими рецепторами. Передается по законам аутосомно-доминантной наследственности. Распространенность и клинические проявления – как при гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии. Дислипидемия остается за пределами диагностических возможностей клинической лаборатории, так как требует детального анализа функционирования рецепторной системы удаления ЛПНП из кровотока.
  • Семейная гипертриглицеридемия (частота в популяции –1:300) характеризуется высокими цифрами ЛПОНП (IV тип гиперлипопротеинемии). Триглицериды варьируют в пределах 2,3-5,7 ммоль/л, холестерин в норме или чуть повышен при низких уровнях ХС ЛПНП, что сопровождается умеренным повышением риска ИБС. Изредка семейная эндогенная гипертриглицеридемия соответствует гиперлипопротеинемии V типа с уровнем триглицеридов >100 мг/дл (11,3 ммоль/л) и гиперхолестеринемией, с высоким риском ИБС и острого панкреатита. Терапия нацелена на коррекцию гипертриглицеридемии: лимит экзогенного жира, фибраты. Клинические маркеры комбинированной семейной гипертриглицеридемии у взрослых соответствуют атеросклерозу коронарных и периферических сосудов. Характерно развитие панкреатита с приступами абдоминалгий и диспепсией. Ксантомы встречаются относительно редко; обычно нарушена толерантность к глюкозе. Лечение включает модификацию жировой диеты, потребления углеводов и алкоголя, ликвидацию ожирения, повышению физической активности; при их неэффективности – фармакологическая коррекция.
  • Семейная гиперхиломикронемия. Аутосомно-рецессивно наследуемая дислипидемия, характеризующаяся недостаточностью липопротеинлипазы или появлением мутантных апо С-II (активатор липопротеинлипазы). Итогом дефицита фермента будет неполное расщепление хиломикронов с увеличением их плазменного уровня. Встречается очень редко, манифестирует с детства. Клинически типичны спленомегалия и рецидивирующие интенсивные боли в животе, эруптивные ксантомы, липемия в сосудах сетчатки. Плазменная концентрация триглицеридов вырастает до 50-100 ммоль/л. Полное исключение из рациона пищевых жиров в течение 1,5 – 2 недель ведет к прогрессирующей нормализации лабораторных признаков и исчезновению клинических симптомов. Лабораторным подтверждением диагноза является снижением активности липопротеинлипазы в 10 раз и более относительно нормы. Прогноз благоприятный, однако повышен риск развития панкреатита. Главным в терапии будет достижение депрессии синтеза хиломикронов путем жесткого ограничения содержания жиров в диете.
  • Другие первичные дислипидемии (семейная гиперальфа-липопротеинемия и др.) имеют значительно меньшее клиническое значение.

Вторичные гиперлипопротеинемии

 
Вторичные гиперлипопротеинемии осложняют заболевания (синдромы) или индуцируются некоторыми медикаментами (тиазидные диуретики вызывают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, бета-блокаторы снижают уровень ХС ЛПВП и повышают – триглицеридов). Так, при сахарном диабете II типа обнаруживается гипертриглицеридемия вследствие ускоренного образования ЛПОНП при дефиците ХС ЛПВП, при гипофункции щитовидной железы – гиперлипопротеинемия IIа и IIв типов, изредка – дисбеталипопротеинемия.

Гипертриглицеридемия – гиперлипопротеинемия IV типа – итог синтеза резервного пула свободных жирных кислот при окислении этанола в печени, – встречается при алкоголизме. Обструктивная желтуха сопровождается избытком лецитина в плазме и образованием аномальных липопротеинов-Х с увеличением холестерина и триглицеридов. Обе последних фракции повышены и при нефротическом синдроме (IIа и IIв типы гиперлипопротеинемий).

 
Основные причины вторичных нарушений обмена липидов
Причина
Сопутствующие нарушения липидного обмена
Ожирение
Повышение уровня триглицеридов, снижение холестерина ЛПВП
Малоподвижный образ жизни
Снижение уровня холестерина ЛПВП
Сахарный диабет
Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина
Употребление алкоголя
Повышение уровня триглицеридов, холестерина ЛПВП
Гипотиреоз
Повышение уровня общего холестерина
Гипертиреоз
Снижение уровня общего холестерина
Нефротический синдром
Повышение уровня общего холестерина
Хроническая почечная недостаточность
Повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, снижение ЛПВП
Цирроз печени
Снижение уровня общего холестерина
Обструктивные заболевания печени
Повышение уровня общего холестерина
Злокачественные новообразования
Снижение уровня общего холестерина
Синдром Кушинга
Повышение уровня общего холестерина
Пероральные контрацептивы
Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина
Диуретики
Повышение уровня общего холестерина, триглицеридов
Бета-блокаторы
Повышение уровня общего холестерина, снижение ЛПВП
 
Залогом успешной коррекции вторичных гиперлипопротеинемий является обнаружение и терапия основного заболевания. Так, рациональное заместительное лечение гормонами часто нормализует содержание липидов у больных сахарным диабетом и гипотиреозом; подобного результата можно достичь при отказе от алкоголя при индуцированной этанолом гипертриглицеридемии. При необратимой органической патологии – хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени – гиполипидемическая терапия считается облигатной.
 
ПРОТОКОЛ КУРАЦИИ БОЛЬНЫХ С ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИЕЙ
 
Основные принципы терапии гиперлипопротеинемий декларированы в программном документе Европейского общества по изучению атеросклероза «Стратегия по профилактике коронарной болезни сердца» (80-е годы), в соответствующих рекомендациях ВОЗ (1995, 1998) и Американской Ассоциации Сердца (1994).
Определение уровня общего холестерина сыворотки (исследование может быть сделано не натощак) следует проводить всем взрослым в возрасте 20 лет и старше, по крайней мере, раз в пять лет.
При реализации принципов первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии с рекомендациями ЕОАГ/ЕОК (2007), врач должен ориентироваться на такие целевые уровни общего ХС и ХС-ЛПНП:
 
 
Для всей популяции взрослых мужчин и женщин
всех возрастов:
  • уровень общего холестерина является нормальным при цифрах ниже 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) (чтобы пересчитать уровень холестерина, выраженный в мг/дл, в ммоль/л, надо разделить значение на 38,7 или умножить на 0,02586), а уровень ХС-ЛПНП - ниже 3,0 ммоль/л (115 мг/дл);
  • пограничная (легкая) гиперхолестеринемия диагностируется при цифрах 5,2 – 6,2 ммоль/л (200-250 мг/дл);
  • гиперхолестеринемия – при цифрах, превышающих 6,2 ммоль/л (250 мг/дл)
Целевыми уровнями для больных ИБС, имеющих клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний, и больных сахарным диабетом, являются менее 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) для общего ХС и менее 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) - для ХС-ЛПНП.

Для больных с семейной гиперхолестеринемией или другими генетическими нарушениями метаболизма липидов при невозможности снижения ХС ЛПНП ниже 3 ммоль/л (115 мг/дл) на фоне комбинированной гиполипидемической терапии (с двойными или тройными режимами препаратов) следует стремиться снизить уровни общего ХС хотя бы на 20%, а ХС ЛПНП - хотя бы на 30% от исходных, что сопровождается существенным клиническим эффектом.

 
Начальная (исходная) классификация
по уровню общего холестерина и
рекомендуемые действия
Общий холестерин
Рекомендации
< 5,2 ммоль/л – нормальный уровень
Информация по общей диете и снижению риска ИБС. Повторить анализ не позднее, чем через 5 лет.
5,2-6,2 ммоль/л – погранично высокие уровни
При отсутствии диагноза ИБС или двух других факторов риска ИБС (одним из которых может быть мужской пол)
Информация по диете и ежегодное обследование
При наличии диагноза ИБС или двух других факторов риска ИБС (одним из которых может быть мужской пол)
Анализ липопротеинов: дальнейшие действия зависят от уровня холестерина ЛПНП
> 6,2 ммоль/л – высокий уровень
 
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАТУСА РИСКА НА ОСНОВЕ ДРУГИХ
(помимо уровня холестерина лпнп) ФАКТОРОВ РИСКА ибс
Считают, что пациент имеет высокий риск развития ИБС, если у него имеется:
либо:
Диагноз ИБС: характерные клинические признаки и объективные лабораторные данные о:
  • перенесенном ранее инфаркте миокарда или
  • диагностированная ИБС (стенокардия)
либо:
Два других риск-фактора ИБС:
  • мужской пол (поскольку распространенность ИБС среди мужчин в 3-4 раза выше, чем среди женщин в среднем возрасте и примерно вдвое выше в пожилом возрасте)
  • случай ранней ИБС в семье (диагностированный инфаркт миокарда или внезапная смерть в возрасте до 55 лет среди ближайших родственников)
  • привычка к курению (обычно более 10 сигарет в день)
  • гипертония
  • низкая концентрация холестерина ЛПВП (ниже 35 мг/дл, что подтверждено повторным определением)
  • диагностированное заболевание сосудов мозга или периферических сосудов
  • сильное ожирение (превышение нормального веса более, чем на 30%)
 
У многих лиц с высоким уровнем холестерина специфических симптомов не обнаруживается. Подавляющее большинство больных с аномалиями липидного обмена выявляется при лабораторном обследовании больных с кардиоваскулярными расстройствами, или при «рутинном» визите. Крайне высокий уровень хиломикронов или ЛПОНП (концентрация триглицеридов выше 1000 мг/дл) ведет к формированию эруптивных ксантом (красно-желтые узелки, особенно на ягодицах). Высокие концентрации ЛПНП вызывают образование сухожильных ксантом (на ахилловом сухожилии, в области надколенника, тыле кистей). Подобные ксантомы обычно указывают на генетически обусловленную гиперлипопротеинемию. Липемия сетчатки (кровеносные сосуды кремового цвета на дне) является подтверждением высокого плазменного уровня триглицеридов (более 2000 мг/дл).

На уровень липидов могут влиять некоторые лекарства. Это принципиально с двух позиций: изменение липидного спектра может быть симптомом некоторых «вторичных состояний», а коррекция фоновой патологии может устранить необходимость терапии мнимого расстройства липидного обмена. Диабет и алкоголизм часто сопровождаются высокими уровнями триглицеридов, снижающимися после компенсации гипергликемии и воздержания от алкоголя, соответственно. Поэтому вторичные состояния, сопровождающиеся возможными расстройствами метаболизма липидов перед началом гиполипидемической терапии следует исключать у любого больного; обычно достаточно анамнестических данных и полноценного клинического обследования. По показаниям у больных с гиперлипопротеинемией проводится исследование на наличие гипофункции щитовидной железы.

Если пациенту необходим анализ липопротеинов, основное внимание должно быть уделено уровню холестерина ЛПНП, который будет служить основным показателем для назначения лечения.

Анализ липопротеинов (скрининг) включает определение натощак уровней общего холестерина, общих триглицеридов и холестерина ЛПВП. Концентрация холестерина ЛПНП (в системе СИ, ммоль/л) рассчитывается по

формуле Фридвальда
 ХОЛЕСТЕРИН ЛПНП =
ОБЩИЙ ХОЛЕСТЕРИН – ХОЛЕСТЕРИН ЛПВП - ТРИГЛИЦЕРИДЫ /
2,2,
 
которую можно использовать при значениях триглицеридов <400 мг/дл (4,5 ммоль/л). При необходимости уровень холестерина ЛПНП уточняют с помощью ультрацентрифугирования или электрофореза.

При определении показателя в мг/дл в знаменателе вместо индекса 2,2 используется индекс 5.
 

Уровни холестерина ЛПНП у взрослых:

  • оптимальный - менее 2,6 ммоль/л (менее 100 мг/дл);
  • выше оптимального – 2,6 - 3,3 ммоль/л (100 – 129 мг/дл);
  • погранично высокий – 3,4 - 4,0 ммоль/л (130–159 мг/дл);
  • высокий –4,1 – 4,8 ммоль/л (160 – 189 мг/дл);
  • очень высокий – более 4,9 ммоль/л (190 мг/дл).
 Уровень триглицеридов плазмы у взрослых:
  • оптимальный – менее 1,7 ммоль/л (менее 150 мг/дл);
  • погранично повышенный – 1,7 – 2,2 (150–199 мг/дл);
  • высокий – 2,3 – 4,4 ммоль/л (200–499 мг/дл);
  • крайне высокий – свыше 4,5 ммоль/л (500 мг/дл).
Тем, у кого уровень холестерина ЛПНП повышен, следует как минимум один раз повторить исследование.
 
КЛАССИФИКАЦИЯ И РЕКОМЕНДУЕМОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПО УРОВНЮ ХОЛЕСТЕРИНА ЛПНП
А. Классификация
- менее 2,6 ммоль/л (100 мг/100 мл)
- 2,6 – 3,3 ммоль/л (100 - 129 мг/100 мл)
-3,3 - 4,0 ммоль/л (130–159 мг/100 мл)
- 4,1 – 4,8 ммоль/л (160–189 мг/100 мл)
- более (равно) 4,13 ммоль/л (190 мг/100 мл)
 
- оптимальный уровень холестерина ЛПНП
- уровень холестерина ЛПНП выше оптимального
- погранично высокий уровень  
- высокий уровень холестерина ЛПНП
- очень высокий уровень холестерина ЛПНП
 
Б. Диета 
 
Исходный уровень
Желаемый уровень
(задача-минимум)
Без ИБС или двух других факторов риска
≥ 4,1 ммоль/л
< 4,1 ммоль/л*
При наличии ИБС или двух других факторов риска
≥ 3,3 ммоль/л
< 3,3 ммоль/л
В. Лекарственная терапия
Без ИБС или двух других факторов риска
≥ 4,1 ммоль/л
< 4,1 ммоль/л
При наличии ИБС или двух других факторов риска
≥ 4,1 ммоль/л
< 3,3 ммоль/л
 
Примечание: * – приблизительно эквивалентно уровню общего холестерина менее 6,20 ммоль/л (240 мг/дл) (использовать для контроля в ходе коррекции диеты).

При уровне холестерина ЛПНП высокого риска очень важно провести тщательное клиническое обследование (история болезни, общий осмотр, лабораторные анализы) для выявления вторичных причин, наследственных нарушений (первичные гиперлипопротеинемии), рассмотреть влияние пола, возраста и других факторов риска ИБС. Следует определить для них конечный желаемый уровень холестерина ЛПНП и затем приступить к курсу лечения по снижению содержания холестерина.

Клиническая идентификация вторичных (и, возможно, обратимых) форм повышенного содержания холестерина ЛПНП включает рассмотрение следующих факторов (и возможное устранение вызванного ими эффекта):
  • сахарный диабет
  • нефротический синдром
  • гипотиреоз
  • обструктивная болезнь печени
  • прием препаратов, которые могут повышать уровень холестерина ЛПНП (особенно, прогестинов и анаболических стероидов)
Для выявления вторичных форм гиперхолестеринемии рекомендуется проводить следующие анализы: общий анализ крови, анализ мочи, содержание тиреотропного гормона (уровень которого при гипотиреозе значительно возрастает), глюкозы, щелочной фосфатазы и альбумина. Когда присутствует одна из причин вторичной гиперхолестеринемии, обычный подход состоит в лечении заболевания или (если это возможно) в прекращении приема лекарства. Затем уровень холестерина ЛПНП определяется повторно.

В большинстве случаев, высокий уровень холестерина не является вторичным и имеется первичное повышение уровня холестерина ЛПНП либо генетической (наследственной), либо спорадической (чаще – обусловленной питанием) природы. Если предполагаются генетические нарушения, то желательно провести определение уровня холестерина у ближайших родственников и установить, нуждаются ли они в лечении, направленном на снижение уровня холестерина. Нужны также тщательный поиск и оценка внешних маркеров гиперлипопротеинемий (липоидная дуга роговицы, ксантелазмы/ксантомы и др.).

В связи с отсутствием убедительной научной аргументации, не рекомендуется при решении вопросов, касающихся лечения, использовать на практике: в качестве основного показателя отношение концентрации общего холестерина или холестерина ЛПНП к концентрации холестерина ЛПВП (это независимые факторы риска); объединять в один показатель независимые факторы риска (теряется информация, которая может потребоваться врачу). Нужно также учитывать, что уровень триглицеридов плазмы крови признается независимым фактором риска ИБС не всеми научными школами, хотя гипертриглицеридемия сама по себе может служить признаком семейной комбинированной гиперлипидемии, при которой показано лечение для профилактики ИБС.
Шкала SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation;) разработана для оценки риска смертельного сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет. Для оценки суммарного риска смертельного сердечно-сосудистого заболевания с помощью калькулятора (http://www.klinrek.ru/calcs/score.htm) необходимо указать в соответствующих полях пол, возраст, уровень систолического АД, общего холестерина, а также - курит ли пациент? Полученная цифра представляет собой вероятность наступления смертельного исхода от сердечно-сосудистого заболевания в течение ближайших 10 лет, выраженную в процентах.

В зависимости от полученного значения риска (в процентах), пациента следует отнести в одну из категорий:
  • Низкий риск – менее 5%
  • Высокий риск – 5% и более
Суммарный риск может быть выше, чем рассчитанный с помощью калькулятора SCORE, в следующих случаях:
  • Признаки субклинического атеросклероза по данным УЗИ сонных артерий или компьютерной томографии
  • Выявлена гипертрофия левого желудочка (по данным ЭКГ или эхоКГ)
  • Раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний у ближайших родственников
  • Снижен уровень ХС ЛПВП, повышен уровень триглицеридов, нарушена толерантность к глюкозе
  • Повышены уровни С-реактивного белка и/или фибриногена
  • Ожирение и малоподвижный образ жизни
Следующие категории пациентов по определению относятся к категории высокого риска, и дополнительный расчет суммарного риска по SCORE не нужен:
  • Установленный диагноз сердечно-сосудистого заболевания
  • Сахарный диабет
  • Уровень общего холестерина выше 8,0 ммоль/л или АД выше 180/110 мм рт.ст.
 
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПОПРОТЕНЕМИЙ

Снижение уровня плазменного холестерина у здоровых мужчин среднего возраста без ИБС (первичная профилактика) снижает риск развития инфаркт миокарда, стенокардии и необходимость в реваскуляризационных процедурах, причем этот эффект пропорционален снижению уровня холестерина ЛПНП и повышению холестерина ЛПВП. Медицинское вмешательство для вторичной профилактики (предупреждение рецидивирующего инфаркта миокарда и смерти больных, подвергавшихся сердечным приступам) так же эффективно, как и для первичной.
Большинство научных школ рекомендуют придерживаться генеральной линии первичной профилактики ИБС и в отношении женщин без симптомов ИБС, хотя абсолютной доказанности такой рекомендации (как у лиц мужского пола) нет.

Существует также мнение, что после 75 лет у лиц, не имеющих ИБС к этому возрасту, следует прекращать лабораторный скрининг и терапию гиперхолестеринемии. У больных ИБС после 75 лет терапия продолжается по общим правилам.

При снижении уровня холестерина руководствуются правилом, что незначительное снижение показателя предпочтительнее, чем полное отсутствие его динамики.
Хотя целью лечения является снижение содержания холестерина ЛПНП, при диетотерапии большую часть пациентов можно ориентировать на уровень их общего холестерина. Это дешевле и позволяет избежать взятия крови натощак, необходимого для определения концентрации холестерина ЛПНП. Вместе с тем наиболее информативным исследованием остается измерение холестерина ЛПВП и ЛПНП.
 
 Модификация образа жизни
  
Плазменный уровень липидов определяется диетическими пристрастиями, наличием ожирения, степенью физической активности, потреблением алкоголя, курением. Модификация образа жизни требует комплексного влияния на эти факторы.

Факторы, которые должны учитываться при терапии гиперлипидемии
Модифицируемые факторы риска
Другие факторы
Гипертензия
Диабет
Курение
Избыточный вес
Низкий холестерин ЛПВП
Наличие в семье больных ИБС или заболеваниями периферических сосудов
Раннее проявление ИБС у самого больного
Перенесение операции реваскуляризации
Мужской пол
Молодой возраст
 
                                            Коррекция диеты
 
 Пациентам с высоким уровнем холестерина ЛПНП (4,1 – 4,8 ммоль/л (160–189 мг/100 мл)) и лицам с погранично высоким уровнем холестерина ЛПНП (3,3 - 4,0 ммоль/л (130–159 мг/100 мл) 130-159 мг/дл), имеющим также диагностированную ИБС или два других фактора риска, должна быть назначена коррекция диеты для решения минимальных задач (снижение содержания холестерина ЛПНП, соответственно, ниже 160 мг/дл и 130 мг/дл).

В идеале диетическими методами необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП для дальнейшего уменьшения риска ИБС.

Еще раз подчеркнем, что для правильной классификации больных и при составлении медицинского заключения принципиально важно использовать такой показатель, как холестерин ЛПНП, но для контроля состояния пациента общий холестерин является адекватной заменой. Для простоты считают, что концентрация общего холестерина сыворотки 240 мг/дл приблизительно соответствует содержанию холестерина ЛПНП 160 мг/дл, а концентрация общего холестерина 200 мг/дл – уровню холестерина ЛПНП 130 мг/дл. Замена холестерина ЛПНП на общий холестерин приемлема для пациентов со средним уровнем холестерина ЛПВП и без повышенного уровня триглицеридов. Если после первичной классификации обнаружено, что у пациента аномально высокий или низкий уровень холестерина ЛПВП или гипертриглицеридемия, то замена холестерина ЛПНП на общий холестерин не является приемлемой.
 
Диета рекомендуется в большинстве алгоритмов как первый шаг для всех лиц с высоким уровнем холестерина сыворотки. При этом нужно учитывать, что гипохолестеринемический эффект диетотерапии сильно варьирует у разных больных и подлежит мониторингу в течение минимум 4 недель с момента начала диетических мероприятий. Отметим также, что диета с очень низким содержанием общего и насыщенных жиров ведет к снижению концентрации ЛПВП почти в такой же степени, как и ЛПНП, что получило название «индуцированных диетой изменений коронарного риска».

Существует несколько подходов к диете при гиперлипопротеинемии. «Шаг 1» – первая ступень – снижает общее содержание жира до 30% и насыщенных жиров – до 10% калорийности; холестерин ограничен 300 мг/дл. «Шаг 2» ограничивает объем насыщенных жиров 7%-ми калорийности рациона, а холестерин – 200 мг/дл. Замена насыщенных жиров – за счет углеводов. Обычно такой подход сопровождается ограничением общей калорийности и помогает снизить вес при ожирении. В любом случае, изобилующая углеводами диета с низким содержанием жира приводит к снижению холестерина ЛПНП.
 
 
Рекомендуемое употребление нутриентов/пищевых веществ
при трех вариантах «липид-модифицирующей» диеты

Нутриенты (пищевые ингредиенты)
Диета первой ступени
(«Шаг 1»)
Диета второй ступени
(«Шаг 2»)
«Средиземноморская» диета
Общее содержание жиров
< 30% калорийности
< 30% калорийности
< 40% калорийности
Насыщенные жиры
< 10% калорийности
< 7% калорийности
< 10% калорийности
Полиненасыщенные жиры
< 10% калорийности
< 10% калорийности
< 10% калорийности
Мононенасыщенные жиры
< 10% калорийности
< 10% калорийности
< 20% калорийности
Углеводы
50–60% калорийности
50–60% калорийности
40–50% калорийности
Белки
10–20% калорийности
10–20% калорийности
10–20% калорийности
Холестерин
< 300 мг/дл
< 200 мг/дл
< 300 мг/дл
Общая калорийность
До достижения оптимального веса
До достижения оптимального веса
До достижения оптимального веса

 
Приведенная диета считается стандартной и универсальной для всех типов гиперлипопротеинемий, снижая уровень холестерина и триглицеридов сыворотки при полноценном рационе с необходимым количеством белка, незаменимых аминокислот, микроэлементов, витаминов.

П

ри неэффективности стандартных диетических ограничений потребление жира необходимо снизить до 20-25%, а холестерина – до 150 мг/сутки и менее.

Диета I ступени ограничивает очевидных «поставщиков» холестерина и насыщенных жиров и рекомендуется больным ИБС, лицам с повышенным риском ее развития, а также всей популяции с традиционным для западных стран пищевым стереотипом. Резко лимитируется или прекращается потребление богатых холестерином и насыщенными жирами яичного желтка, жирных сортов мяса (основной источник холестерина!), печени, почек, мозгов, сала, сливочного масла, жирных сыров, сметаны. Рекомендуется лишь подсолнечное или оливковое масла. Разрешены птица (цыплята, индейка) без кожи, молодая баранина, телятина, нежирная говядина и любые сорта рыбы. Возможно потребление молока (жирностью до 1%), йогурта, сыра и обезжиренного творога. Рекомендуются картофель, рис, злаковые, фрукты; все большее значение придают гороху, бобам и чечевице, особенно богатым белками и клетчаткой сортам.

Диета II ступени предполагает более жесткий лимит потребления насыщенных жиров и холестерина. Недопустимы яичные желтки, печень, почки, мозги, сливочное масло, сало, жирные сорта мяса, цельномолочные продукты. Можно употреблять рыбу, обезжиренные сыр и творог, все фрукты и овощи, бобовые и злаковые. 


Альтернативной стратегией является «сре
диземноморская» диета, содержащая примерно 35 – 40% общих жиров от калорийности рациона с заменой насыщенных жиров мононенасыщенными, содержащимися в орехах, оливках, авокадо и пр. Это эффективно снижает холестерин ЛПНП, но менее успешно повышает уровень холестерина ЛПВП.

Благодаря значительному содержанию жира диета почти не влияет на массу тела. Поэтому, если, кроме липидного дисбаланса, имеется лишний вес, предпочтительным остается традиционный подход – диета с низким поступлением жиров.

Гиполипидемические диеты безопасны и необходимы всем, кто нуждается в первичной или вторичной профилактике ИБС. Диета I ступени позволяет снизить уровень холестерина плазмы на 5–7%, II ступени – на 8–10%. Несмотря на скромный эффект, у части пациентов, особенно при IIв и IV типах гиперлипопротеинемий, происходит коррекция концентрации липопротеинов; у других создается почва для «деятельности» гиполипидемических средств.

 
«Золотые правила» диеты для ликвидации нарушений метаболизма липопротеинов:
  • Снижение общего потребления жиров.
  • Снижение суточного потребления соли до 3–5 г.
  • Резкое уменьшение потребления насыщенных кислот (животные жиры, сливочное масло, сливки, яйца).
  • Увеличение потребления богатых полиненасыщенными жирными кислотами продуктов: растительных масел, рыбы, птицы, морских продуктов.
  • Увеличение потребление клетчатки и сложных углеводов – овощей, фруктов.
Безуспешность немедикаментозных мер в течение трех месяцев требует назначения гиполипидемических средств с непременным продолжением соблюдения диеты.
 
Лекарственная терапия
 
Решение о необходимости лекарственной терапии основывается на уровне холестерина ЛПНП и оценке иных факторов риска (включая цифры ЛПВП).

Снижение уровня холестерина ЛПНП – это лишь часто программы снижения риска кардиоваскулярной патологии. Важна и такие меры, как исключение курения, контроль АД, постоянный прием аспирина, заместительная гормонотерапия в постменопаузе. Отказ от курения снижает «активность» иных факторов риска и приводит к росту уровня холестерина ЛПВП. Аналогичными свойствами (плюс снижение холестерина ЛПНП) обладают снижение избыточной массы тела и физические нагрузки.

Умеренное (до 80 мл в день) употребление алкоголя увеличивает содержание холестерина ЛПВП, снижая заболеваемость ИБС. Хотя врач может не захотеть рекомендовать пациенту спиртные напитки, не следует препятствовать инициативе больного, если его потребности умещаются в приведенные рамки.

Все больные с высоким коронарным риском, требующие медикаментозной коррекции увеличенных концентраций холестерина ЛПНП, должны получать 325 мг аспирина в сутки при отсутствии гиперчувствительности, геморрагических диатезов, активной язвы.

Сегодня выяснилось, что профилактическое действие аспирина эквивалентно или даже выше, чем гипохолестеринемических препаратов. Кроме того, требуются контроль гипертензии и отказ от курения.

Заместительная терапия эстрогенами женщин в постменопаузе позволяет добиться снижения уровня ЛПНП и повышения ЛПВП; кроме того, эстрогены являются антиоксидантами и обладают возможностью прямого влияния на эндотелий. Добавление прогестерона к гормональному режиму в этой группе не сопровождается позитивным влиянием на спектр липидов.
ыбор агента для инициальной терапии расстройств липидного обмена определяют следующие параметры: эффективность, безопасность, цена, влияние на липидные фракции и цель лечения. Лицам с низкими цифрами ЛПВП без увеличения концентрации ЛПНП фармакотерапия не показана. Как и всегда при хронических процессах, предпочтительны постепенное и последовательное назначение лекарств с наблюдением за побочными эффектами и следованием принципам немедикаментозной коррекции (особое значение приобретает взаимопонимание врача и больного). Иногда используют комбинации препаратов. По достижении цели терапии проводят мониторинг (1 раз в 6 – 12 месяцев) с обсуждением возможности периодического снижения дозы. За исключением никотиновой кислоты, снижающие уровень холестерина средства дороги и иногда назначаются по декадам. Таким образом, соотношение «цена/качество» для них будет низким. Всегда приветствуется тщательная оценка риска и ожидаемого улучшения, особенно при долговременном лечении.
 
Классы гиполипидемические средств
и основные показания к их использованию
Классы гиполипидемических препаратов
Основные показания к назначению
Подавляющие синтез холестерина – ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, правастатин, ловастатин, флювастатин, аторвастатин, церивастатин).
Статины назначаются при IIа и IIв типах гиперлипопротеинемии (при уровне триглицеридов < 400 мг/дл (4,5 ммоль/л)), что составляет более половины пациентов с расстройствами липидного обмена.
Снижающие выработку ЛПНП и ЛПОНП – производные никотиновой кислоты (никофураноза, аципимокс, эндурацин) и препараты на основе омега-З-полиненасыщенных жирных кислот (атероблок, эпадол, МахЕРА, New Life-1000, Omega-3, эйконол, полиен).
Никотиновая кислота показана больным со всеми типами гиперлипопротеинемий, особенно при повышении как холестерина, так и триглицеридов.
Препятствующие всасыванию липидов в кишечнике – секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы холестирамин, колестипол; неспецифические энтеросорбенты, специфические энтеросорбенты холестерина).
Показаны лишь при IIа типе гиперлипопротеинемии (менее 10% больных; триглицериды < 200 мг/дл - 2,3 ммоль/л).
Усиливающие катаболизм триглицеридов – фибраты (безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, фенофибрат).
Эффективны в лечении гиперлипопротеинемии IIа типа и дисбеталипопротеинемии (III тип). Их использование при селективной гипертриглицеридемии (IV типа) необходимо только при очень высоком уровне триглицеридов (> 1000 мг/дл – 11,3 ммоль/л) для снижения риска острого панкреатита, а не ИБС.
 
Из перечисленных классов гиполипидемических средств влияние на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и шансы возникновения «сердечно-сосудистых» осложнений доказано исключительно для статинов. Таким образом, статины, подобно аспирину и бета-блокаторам, улучшают прогноз при ИБС.
 
В рекомендациях ВОЗ по лечению дислипопротеинемии выделяется 5 групп наблюдения:

- Группа А –
относят лиц с умеренной гиперхолестеринемией: плазменный уровень холестерина 200 – 250 мг/дл (5,2–6,5 ммоль/л), триглицеридов – до 200 мг/дл (<2,3 ммоль/л); обычно в связи с эффективностью диетотерапии медикаментозная коррекция не проводится.

- Группа В
– это лица с уровнем холестерина 250–300 мг/дл (6,5–7,8 ммоль/л); при безуспешности тщательно соблюдаемой диеты обсуждают возможность медикаментозного лечения, обычно – небольшими дозами секвестрантов желчных кислот.

- Группа С –
включает лиц с уровнем холестерина сыворотки менее 200 мг/дл (<5,2 ммоль/л), триглицеридов – 200–500 мг/дл (2,3–5,6 ммоль/л); часто низка концентрация и холестерина ЛПВП. Терапия предполагает коррекцию массы тела, уменьшение употребления алкоголя, гиполипидемическую диету. Медикаментозное лечение рассматривается при ассоциации высокого уровня триглицеридов с семейной комбинированной гиперлипидемией или других факторов высокого риска атерогенеза.

- Группа D –
содержание холестерина в сыворотке крови соответствует 200-300 мг/дл (5,2–7,8 ммоль/л), триглицеридов – 200–500 мг/дл (2,3–5,6 ммоль/л); возможна комбинированная гиперлипидемия, диагностика которой требует обследования всей семьи. Умеренное повышение уровня липидов сопровождается высоким риском ИБС; снижение избыточного веса и гиполипидемическая диета лежат в основе терапии, хотя у части больных проводят и медикаментозное лечение.

- Группа Е – включает лиц с тяжелой гиперлипидемией (концентрация холестерина выше 300 мг/дл (>7,8 ммоль/л), и/или триглицеридов – выше 500 мг/дл (>5,6 ммоль/л)):

 

 

- При уровне холестерина более 300 мг/дл (>7,8 ммоль/л) и нормальном содержании триглицеридов обычно имеется семейная гиперхолестеринемия с высоким риском ИБС. Лечение опирается на диету и одно-два гиполипидемических средства: секвестранты желчных кислот и фибраты (или ингибитор синтеза холестерина), или – никотиновая кислота.
- При хиломикронемии не разработана адекватная фармакологическая коррекция; используют диету с низким содержанием жиров.
- Ремнантная гиперлипидемия (тип III) манифестирует резким ростом уровня как холестерина, так и триглицеридов, часто ассоциируясь с коронарным и периферическим атеросклерозом, и требует диеты и медикаментозной коррекции (обычно – фибратами).
- Семейная гипертриглицеридемия, как и хиломикронемия, может индуцировать острый панкреатит; частым ее спутником является диабет; обязательны контроль массы тела, диета, в тяжелых случаях – препараты фибровой или никотиновой кислот.  

Целью гипохолестеринемической терапии в плане профилактики осложнений ИБС европейские кардиологи считают достижение уровня холестерина ЛПНП менее 3,0 ммоль/л, американские – менее 2,6 ммоль/л. 

 

В США разработаны следующие рекомендации для выбора препарата для коррекции гиперлипопротеинемии:

Первичная профилактика:

Женщины репродуктивного возраста (редко): секвестранты желчных кислот, ниацин (никотиновая кислота), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Мужчины (35–75 лет): ниацин (никотиновая кислота), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, секвестранты желчных кислот.

Женщины в постменопаузе (50–75 лет): эстрогены, ниацин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Вторичная профилактика:

Мужчины: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ниацин (никотиновая кислота), комбинации препаратов.

Женщины: эстрогены, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ниацин (никотиновая кислота), ком-бинации препаратов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

 Ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы) блокируют ключевой фермент, ответственный за синтез холестерина в печени; для них доказано снижение смертности и заболеваемости ИБС при использовании в качестве как средств вторичной профилактики, так и первичной – у мужчин без ИБС среднего возраста. Статины – самая последняя и эффективная генерация холестеринпонижающих средств, радикально изменившая тактику профилактики ИБС и ее осложнений.

Под влиянием статинов в печени снижается синтез холестерина с компенсаторным повышением числа печеночных рецепторов к ЛПНП (благодаря чему печень может получить из крови больше холестерина, чем необходимо). Эффект статинов распространяется и на фибринолитическую систему за счет подавления активности одного из ингибиторов плазминогена, и, кроме того, блокирует пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия.

Статины дозозависимо существенно и стабильно снижают уровень общего холестерина (на 25–40%), холестерина ЛПНП (на 25–50%) и триглицеридов, повышают содержание холестерина ЛПВП. Для этого фармакологического класса характерны низкая токсичность, хорошая переносимость, возможность сочетания с секвестрантами желчных кислот, никотиновой кислотой и фибратами.Гипохолестеринемический эффект развивается спустя 72 часа после начала лечения, когда стабилизируется плазменная концентрация препарата; полный эффект достигается через 1 – 1,5 месяца. Уровень холестерина возвращается к исходному (до начала лечения) уровню через 1 месяц после отмены препарата.

При монотерапии статинами побочные эффекты развиваются в 1–2% (диспепсия, экзантема, зуд). При приеме симвастатина возможно также повышение плазменного уровня АЛТ, АСТ (менее, чем в три раза относительно верхней границы нормы без развития клинических симптомов, отмены не требуется). Еще реже повышается уровень креатинфосфокиназы с признаками миопатии, что требует отмены препарата из-за риска развития рабдомиолиза и почечной недостаточности.

При комбинации статинов с фибратами, никотиновой кислотой, циклоспорином А, производными имидазола с антифунгальной активностью (кетоконазол, итраконазол), макролидами, антидепрессантами возможно повышение частоты и экспрессии побочных явлений. Возможно также увеличение протромбинового времени и риска геморрагий у принимающих «непрямые» антикоагулянты вместе с ловастатином и флувастатином, что требует коррекции доз антикоагулянтов и тщательного контроля показателей гемокоагуляции. Терапию статинами прекращают на период острых инфекций, операций, при травмах, тяжелых метаболических расстройствах.

Стартовая доза растет каждый месяц до достижения желаемого (менее 5,2 ммоль/л) уровня общего холестерина; в поддерживающей дозе препарат принимают годами. Статины противопоказаны при патологических процессах в печени с высоким (более, чем на 50% выше нормы) уровнем аминотрансфераз, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудью.

Представители и дозировки ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов):

- ловастатин (мевакор, ровакор, медостатин) выпускается в таблетках по 10, 20, 40 мг; рекомендуемые дозы – 10–40 мг в сутки;

- симвастатин
(зокор, симвор) – в таблетках по 5, 10, 20, 40 мг; рекомендуемые дозы – 5–40 мг в сутки;

- правастатин
(липостат) в каждой таблетке содержит 10 или 20 мг, что соответствует суточной дозе;

- флувастатин
(лескол) – по 20 и 40 мг активного вещества в каждой таблетке, что также отвечает суточной дозе;

- церивастатин
(липобай); таблетки по 100, 200, 300 мкг; суточная доза – 100–300 мкг;

- аторвастатин
(липримар) – по 10, 20, 40 мг в таблетке; доза в день – 10–40 мг.
10 мг симвастатина приблизительно эквивалентны 20 мг ловастатина или правастатина и 40 мг флювастатина.

Обычно суточная доза принимается за один прием вечером (наиболее высокий уровень холестерина регистрируется ночью); при использовании максимальной суточной дозы ее делят на два приема.

Гиполипидемическое действие всех статинов в приведенных дозировках примерно эквивалентно, но способность блокировать ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени уменьшается в такой последовательности: симвастатин > правастатин > ловастатин > флювастатин.

Необходимость пожизненного использования гиполипидемических средств предъявляет соответствующие требования к эффективности и безопасности препаратов. По этим параметрам лидируют статины, клиническая ценность которых при первичной или семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии (тип IIA), вторичных гиперлипидемиях, развивающихся при нерациональном питании, при почечных и эндокринных заболеваниях, на фоне лечения стероидами, эстрогенами, тиазидными диуретиками, неселективными бета-блокаторами не подлежит сомнению.

Ловастатин и симвастатин трансформируются в активные формы после гидролиза в печени. Симвастатин и флювастатин лучше абсорбируются при энтеральном приеме.
Прием пищи значимо влияет на биодоступность ловастатина, правастатина и флювастатина, но не симвастатина. В отличие от ловастатина и симвастатина, правастатин и флювастатин не проникают через гематоэнцефалический барьер и реже нарушают сон.

 
Секвестранты желчных кислот

Как свидетельствуют опубликованные в США данные, секвестранты (сорбенты) желчных кислот (холестирамин, колестипол) снижают частоту инфаркта миокарда примерно на 20% с незначительным влиянием на общую смертность. Механизм действия препаратов (нерастворимых в воде анионообменных смол, не всасывающихся в кишечнике) – связывание желчных кислот в кишечнике с препятствием их энтерогепатической циркуляции, вследствие чего печень усиливает продукцию желчных кислот с использованием холестерина из собственных запасов. Активность печеночных рецепторов к ЛПНП растет, а уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме – снижается (на 6–9 и 15–25%, соответственно) с незначительным подъемом уровня ЛПВП. Концентрация триглицеридов у некоторых лиц слегка возрастает (компенсаторный синтез ЛПОНП), что требует осторожности при наличии исходной гипертриглицеридемии и отказа от секвестрантов при уровне триглицеридов выше 400-500 мг/дл.

В пакетиках холестирамина находится по 4 г, колестипола – по 5 г гранул (соответствуют стартовым дозам, назначаемым 2 раза в сутки), которые растворяют в стакане воды или фруктового сока и пьют во время еды. При недостаточной эффективности кратность увеличивают до трех раз в день, дозировки – до максимума: 24 г для холестирамина и 30 г в сутки – для колестипола из-за развития желудочно-кишечных побочных эффектов.

При лечении нередки гастроинтестинальные расстройства – запоры, метеоризм (обусловлены абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов). Препараты нетоксичны и допустимы у детей и при беременности.

Возможно нарушение абсорбции жирорастворимых витаминов, что может создавать проблемы для больных, которые лечатся непрямыми (К-витамин-зависимыми) антикоагулянтами. Секвестранты желчных кислот препятствуют абсорбции других препаратов, которые следует рекомендовать за 1 час до или через 4 часа после приема холестирамина.

Умеренное дополнительное (на фоне гиполипидемической диеты) снижение под влиянием холестирамина общего холестерина обеспечивает эффективную профилактику ИБС только у небольшой части больных. В связи с этим, а также из-за высокой частоты побочных эффектов секвестранты желчных кислот сегодня применяют нечасто и, как правило, в сочетании со статинами и никотиновой кислотой.

 
 Никотиновая кислота (ниацин)
 Никотиновая кислота (ниацин) при использовании в полной терапевтической дозе (3,5–4 г в сутки) уменьшает продукцию ЛПОНП со вторичным уменьшением уровня ЛПНП (на 15–25%) и ростом – ЛПВП (на 25–35%). Полная доза никотиновой кислоты необходима для достижения влияния на ЛПНП, хотя этот результат может быть получен и в меньшей (например, 1 г в сутки) дозе. Никотиновая кислота также снижает уровни триглицеридов (почти вдвое) и липопротеина(а). К сожалению, отсутствие толерантности к никотиновой кислоте – распространенное явление; 50–60% больных не могут перенести полную дозу. Простагландин-опосредованная гиперемия кожи описывается больными как чувство «прилива», жара, часто – с кожным зудом. Эта проблема частично решается назначением 81–325 г аспирина в сутки (или иного антипростагландинового средства) и дебютом терапии в малых – 50–100 мг за ужином – дозах, которые удваиваются каждую неделю до 1,5 г в сутки. После повторной оценки липидного спектра доза делится на части и доводится до 3–4,5 г в сутки.

Рекомендуется использовать только короткодействующие препараты никотиновой кислоты (ниацина). Пролонгированные формы (эндурацин) дороги и в меньшей степени снижают уровень холестерина ЛПНП. Оба типа препаратов никотиновой кислоты могут индуцировать гепатит, хотя при приеме пролонгированных форм он протекает тяжелее. Неясно, позволяет ли мониторинг трансаминаз диагностировать гепатит на ранних стадиях. Кроме того, возможно обострение пептической язвы, а при диабете – его декомпенсация. Никотиновая кислота может усиливать действие антигипертензивных средств с внезапным резким падением АД. К основным противопоказаниям относятся пептическая язва, подагра, болезни печени, сахарный диабет, беременность и лактация.

Воздействие никотиновой кислоты на параметры липидного обмена позволяет рекомендовать ее при гиперлипопротеинемиях IIа, IIв и IV типов.

Необходимо подчеркнуть, что в США ретардные формы никотиновой кислоты из-за обилия осложнений запрещены к применению. В научной медицинской литературе в России, напротив, предпочтение отдается формам с длительным и постепенным высвобождением никотиновой кислоты (из-за редкости побочных эффектов): никотиновая кислота, соединенная с полигелем; никотиновая кислота в капсулах с инертным наполнителем; никотиновая кислота в матрице из тропического воска (препарат эндурацин, с большей биодоступностью и эффективностью относительно коррекции липидного профиля в дозе 0,5 г три раза в день, максимальная доза – 3 г в сутки).


Фибраты
 
Чаще используется дериват фибровой кислоты гемфиброзил, который уменьшает смертность при терапии мужчин среднего возраста без симптомов ИБС (первичная профилактика). Эффект распространяется лишь на обладателей низких цифр ЛПВП и высоких – триглицеридов. Среди мужчин, перенесших инфаркта миокарда, гемфиброзил, напротив, увеличивает общую и связанную с ИБС летальность, а также увеличивает число «раковых смертей». Данные о повышении смертности от рака под влиянием клофибрата исключили его из клинической практики.

Фибраты снижают синтез и стимулируют деградацию частиц ЛПОНП с вторичным снижением уровня ЛПНП (на 10 – 15%), триглицеридов (до 40%) и ростом концентрации ЛПВП (на 15–20%). Доза гемфиброзила – 600 мг – принимается за один или два приема; побочные явления включают развитие холецистита, гепатита, миозита; процент летальности у принимающих два последних медикамента выше, чем у использующих иные гиполипидемические средства. 

Представители фибратов и их дозировки:



- гемфиброзил
(инногем, иполипид); каждая капсула соответствует 300 мг активного вещества; суточная доза – по 600 мг двукратно;
- ципрофибрат
(безалип) – таблетки по 200 мг, прием 3 раза в день;
- безафибрат (липанор) в таблетках по 100 мг однократно;
- фенофибрат (липантил) в капсулах по 200 мг однократно;
- этофибрат (липо-мерц); каждая капсула-ретард содержит 500 мг препарата, принимается 1 раз в день.

Фибраты обычно хорошо переносятся и в качестве основных средств рекомендуются при редкой гиперлипопротеинемии III типа и гиперлипопротеинемии IV типа с высоким уровнем триглицеридов. При гиперлипопротеинемиях IIа и IIв типов фибраты составляют фармакологический резерв.

Изредка терапия фибратами, особенно в комбинации со статинами, осложняется миопатией; возможно потенцирование действия непрямых антикоагулянтов (необходимость мониторинга протромбинового времени), поэтому дозы последних снижают вдвое. У 5-10% больных отмечены тошнота, анорексия, дискомфорт в эпигастрии; кроме контроля плазменных уровней холестерина и триглицеридов, требуется исследование активности трансаминаз печени, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы спустя 1–3–6 месяцев терапии.

Одной из причин, ограничивающих распространение фибратов в качестве средств первичной и вторичной профилактики ИБС, считается противоречивость сведений об их влиянии на отдаленный прогноз. На сегодня не существует данных, позволяющих документировать увеличение выживаемости больных ИБС (кроме больных с уровнем ТГ свыше 200 мг/дл и соотношением холестерина ЛПНП / холестерина ЛПВП более 5) или пациентов из группы повышенного риска ее развития в результате длительного лечения фибратами.

 
Препараты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот
 Актуальность использования омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК) связана с обнаружением связи между крайне низким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) у жителей Гренландии и употреблением обилия морепродуктов с высоким содержанием омега-3-ПНЖК. В плазме крови жителей Гренландии были зарегистрированы высокие концентрации эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Гиполипидемическое действие рыбьего жира заключается в подавлении синтеза липопротеидов очень низкой и низкой плотности, в улучшении их клиренса и увеличении экскреции желчи.

Позже выяснилось, что омега-3-ПНЖК, наряду с гиполипидемическим, оказывают гипокоагуляционный, антиагрегантный, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты, а также модификации спектра эйкозаноидов с увеличением содержания простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие.

Применение препаратов, содержащих эйкозопентаеновую и докозагексаеновую кислоты, у больных с нарушениями липидного обмена наиболее значимый положительный эффект наблюдается при дислипидемиях II Б и V типов. У таких больных уменьшается содержание триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП, повышается уровень ЛПВП.
Метаболиты ЭПК обладают также спазмолитическими и ингибирующими агрегацию тромбоцитов свойствами. Омега-3-ПНЖК оказывают профибринолитическое действие, снижая активность ингибитора тканевого активатора плазминогена, а также уменьшают содержание фибриногена.

Результаты многоцентровых исследований эффективности применения омега-3-ПНЖК (1 г в сутки на протяжении 3,5 лет) у больных, перенесших инфаркт миокарда, продемонстрировало, что, даже на фоне рациональной диеты, современного лечения (аспирин, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, статины), включение в терапию омега-3-ПНЖК достоверно уменьшает смертность от ИБС и риск повторного инфаркта миокарда.
Препараты на основе омега-3-полиненасыщенных жирных кислот: атероблок, теком, эпадол, МахЕРА, New Life-1000, омега-3, эйконол, полиен.

         
Комбинированная медикаментозная терапия
 

Комбинация относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами для реализации эффекта часто является более эффективной и вызывает меньше побочных явлений, чем высокие дозы при монотерапии; «сглаживается» потенциально неблагоприятный сдвиг параметров липидного спектра, возможный при лечении одним средством.

Так, при IIв типе гиперлипопротеинемии фибраты оптимизируют концентрации триглицеридов и холестерина ЛПВП, но могут увеличить уровень ЛПНП. При комбинации фибратов с никотиновой кислотой или статинами этот негативный момент исключается. Классический альянс никотиновой кислоты и секвестрантов желчных кислот эффективен, но сопровождается обилием побочных явлений. При гиперлипопротеинемии IIа типа популярно сочетание статинов и анионообменных смол или никотиновой кислоты, IIв типа – комбинация статинов с никотиновой кислотой или фибратами.

Варианты комбинаций гиполипидемических препаратов при гиперлипидемиях:
- Уровень холестерина увеличен, триглицеридов < 2,3 ммоль/л
       - Статины + анионообменные смолы
       - Статины + никотиновая кислота
       - Никотиновая кислота + анионообменные смолы

 

- Уровень холестерина увеличен, триглицеридов – 2,3-4,5 ммоль/л
        - Статины + никотиновая кислота
        - Статины + фибраты
        - Никотиновая кислота + фибраты
        - Никотиновая кислота + анионообменные смолы

Мощной (выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффекты) является комбинация 30 г секвестранта желчных кислот колестипола и 40-80 мг ловастатина или 4-6 г никотиновой кислоты в сутки.

В крайне тяжелых, рефрактерных ситуациях допустима комбинация трех медикаментов, – например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Естественно, любая комбинация – это рост риска токсических реакций. Комбинация статины + фибраты опасна развитием миопатии, сочетание статинов и никотиновой кислоты повышает риск миопатии и патологии печени (непременными являются частый контроль активности трансаминаз и креатинфосфокиназы).

Изредка в терапии тяжелых форм гиперлипопротеинемий используются хирургические методы, плазмаферез; будущее принадлежит методам генной инженерии.

Радикальным методом лечения редкой гомозиготной семейной гиперхолестеринемии является трансплантация печени. Физиологическое количество В/Е рецепторов донорской печени обеспечивает захват из крови холестерина с нормализацией его уровня спустя несколько суток.

Для лечения резистентных к диете и фармакотерапии гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемий предложен аферез ЛПНП – элиминация из плазмы апо-В-содержащих липопротеинов за счет экстракорпоральной адсорбции иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после процедуры уровень холестерина ЛПНП уменьшается на 70–80%, однако временный характер эффекта требует пожизненных сеансов с интервалами в 2 недели – 1 месяц. Сложность и высокая стоимость метода ограничивает его использование узким кругом больных. 


Приобрести все лекции по внутренним болезням можно здесь.

А.А.Хренов, В.М.Федосеева "Терапия" 2010
Все права защищены