Е. А. Захарьян
Кафедра внутренней медицины №1 (зав. – проф. А.А.Хренов) 
Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского, Симферополь

SUMMARY
ROLE OF SYSTEMIC LESION OF THE CONNECTIVE TISSUE 
IN A GENESIS OF VARICOSITY OF LOWER EXTREMITIES
E.A.Zakharian
Correlation between exhibiting of dysplasia of the connective tissue and severity of clinical course of varicose disease of veins of the lower extremities is revealed. It is confirmed, that earlier revealed phenotypical attributes expressed connective tissue dysplasia on frequency of popularity and features coincide with morphological, biochemical and immunohistochemical features of the connective tissue dysplasia, describing severity of disease, a resistance to therapy of trophic ulcers, frequency of relapses of disease of veins. It can have prognostic value and determine intensity of therapy and as a whole medical tactics.
Key words: dysplasia of connective tissue dysplasia; phenotypical and immunohistochemical features; varicosity of lower extremities, hydroxyproline.

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — одна из важнейших и малоизученных проблем врожденной патологии. Несмотря на успехи в ее понимании, достигнутые отечественными и зарубежными учеными за последние 20 лет, нет единых, согласованных подходов к лечению и реабилитации пациентов этой группы, более того, диагностические критерии и методические подходы различаются иногда достаточно существенно [9, 10].

Многие авторы считают, что фоновую ДСТ и ассоциированную патологию необходимо рассматривать как единый, качественно новый процесс, требующий особых подходов к диагностике, лечению и реабилитации пациентов [1, 2, 3, 5, 7, 17].

Генетическая неоднородность данной патологии определяет широкий диапазон ее клинических вариантов. Вследствие того, что ДСТ может служить основой ряда патологических состояний или оказывать негативное влияние на течение различных заболеваний, она приобретает междисциплинарное значение.

Одним из признанных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) служит патология венозной системы [8, 19].

Распространенность варикозного расширения вен голеней у больных с малыми аномалиями сердца составляет 4,8-12,9%, а при сочетании множественных аномально расположенных хорд с пролапсом митрального клапана частота венозной недостаточности достигает 100% [6].

Цель данной работы – разработка дополнительных критериев прогноза варикозной болезни на основании комплексной оценки фенотипических, биохимических и иммунногистохимических особенностей у больных с синдромом дисплазии соединительной ткани и патологией вен нижних конечностей.  

Материалы и методы

Обследовано 211 больных с варикозным расширением вен нижних конечностей в возрасте от 16 до 74 лет, поступивших в отделение кардио-сосудистой хирургии Республиканской клинической больницы им. Н.А. Семашко г. Симферополя. Среди них 153 женщины и 58 мужчин. Средний возраст составил 46,04±0,9 года, соответственно.

Использована классификация хронической венозной недостаточности Е.Г. Яблокова и соавт. [16], предусматривающая выделение нескольких степеней патологии. К первой степени относили лиц с преходящим отеком нижних конечностей, ко второй степени – стойкий отек, гипер- или гипопигментацию, к третьей – наличие трофических язв. Хроническую венозную недостаточность I степени имели 25 человек (11,9 %), II степени – 131 человек (62,1 %), III степени – 55 человек (26,1 %).

Всем пациентам в предоперационном периоде производилось ультразвуковое исследование вен нижних конечностей, включавшее допплерографию и ультразвуковое триплексное флебосканирование с цветовым доплеровским картированием. Результаты исследований заносили в унифицированный протокол.

Для исследования фенотипа применяли разработанную нами фенотипическую карту, в основу которой легла модифицированная А.И. Мартыновым и соавт. карта M.J. Glesby [12].

Так как по данным литературы, для диагностики синдрома дисплазии соединительной ткани формально критическим количеством признаков является наличие 6 и более стигм дисэмбриогенеза [8], больные были разделены на 2 группы: с минимальным количеством признаков дисплазии соединительной ткани и с явными проявлениями данного синдрома.
В первую группу вошли лица, у которых количество признаков дисплазии соединительной ткани было менее 6 (97 человек – 46%). Вторая группа представлена больными с 6-ю и более признаками дисплазии соединительной ткани (114 человек – 54%). 

Для определения структурных особенностей вен и кожи нижних конечностей производилась интраоперационная биопсия участка кожи медиальной поверхности бедра и большой подкожной вены. Были использованы общегистологический, гистохимический и иммунногистохимический методы исследования [14, 18]. 

Для оценки метаболизма соединительной ткани изучали содержание в сыворотке крови и в суточной моче различных фракций оксипролина (ОП) – основной аминокислоты, содержащейся в коллагене. Содержимое свободного и суммарного оксипролина рассчитывали по калибровочной кривой и выражали в микромолях на 1 л сыворотки крови по методу П.Н. Шараева. По разности содержания свободного и суммарного оксипролина находили количество связанного оксипролина [11, 15]. Нормативные величины биохимических показателей получены при обследовании 15 практически здоровых лиц без варикозной болезни и ДСТ (контроль), сопоставимые по возрасту и полу с обследованными больными варикозной болезнью вен нижних конечностей.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли на персональном компьютере с использованием программы STATISTICA 5.1 for Windows. Использовались стандартные методы статистики, в частности вычисление непарного критерия t Стьюдента для оценки достоверности различий между группами. Данные представлены в виде M±m, где М – средняя величина, m – стандартная ошибка средней величины. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. За статистическую достоверность различий принимали p<0,05.

Результаты и обсуждение

Отмечалось утяжеление степени хронической венозной недостаточности и возрастание частоты осложнений у больных с НДСТ по мере увеличения количества обнаруженных фенотипических признаков соединительно-тканной дисплазии (рис.1). 
 


 
Рис. 1 Распределение количества фенотипических признаков в зависимости от степени хронической венозной недостаточности.

В первой группе разница между количеством признаков при всех степенях хронической венозной недостаточности минимальна. Это, очевидно, связано с тем, что этиологическим фактором развития варикозного расширения вен послужили длительные статические нагрузки, ожирение, беременность, дисгормональные состояния и др., а не генерализованная дисплазия соединительной ткани. Во второй группе отмечается достоверное увеличение количества фенотипических признаков по мере нарастания тяжести хронической венозной недостаточности. 

Согласно данным литературы, варикозное расширение вен нижних конечностей склонно к рецидивам [4]. Нами отмечена прямая зависимость рецидивов в группе больных с наибольшим количеством обнаруженных фенотипических признаков (рис.2).
 

Рис.2 Распределение количества фенотипических признаков у лиц с рецидивами.

Прослеживается тенденция к более раннему началу варикозного расширения вен нижних конечностей у лиц во 2 группе (более 6 фенотипических признаков).

При анализе изучавшихся показателей метаболизма соединительной ткани у больных с варикозной болезнью вен нижних конечностей нами установлено достоверное увеличение содержания общего ОП сыворотки крови в группе 1, по сравнению с группой 2, на 56,2% (р<0,01), преимущественно за счет свободного ОП. 

Известно, что количество свободного оксипролина в крови отражает распад коллагена, а увеличение содержания связанного оксипролина – одновременное ускорение распада и биосинтеза коллагена [13]. У пациентов с выраженной соединительнотканной дисплазией увеличение свободного ОП свидетельствует о нарушении динамического равновесия между деструкцией и биосинтезом коллагена в сторону относительного превалирования процессов его деградации и в целом о снижении скорости биологического оборота данного белка.

При анализе метаболизма соединительной ткани в зависимости от степени хронической венозной недостаточности установлено достоверное увеличение содержания всех фракций ОП сыворотки крови (р<0,05, r=0,33) по мере увеличения тяжести заболевания (рис.3). Экскреция оксипролина с мочой также увеличивалась по мере возрастания тяжести ХВН (р<0,05, r=0,40).
 


 
Рис.3 Уровень оксипролина крови в зависимости от степени хронической венозной недостаточности.

В результате проведенных исследований выделен ряд фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии и нозологий, которые чаще встречались при прогностически тяжелых формах варикозной болезни с быстрой сменой стадий заболевания, образованием трудно поддающихся лечению трофических язв, частым возникновением рецидивов. К ним относятся:

  • геморрой (100%),
  • плоскостопие (81,8%),
  • хронические тонзиллиты (63,6%),
  • нарушения сердечного ритма и проводимости (59,1%),
  • грыжи (45,5%) и
  • недержание мочи (45,5%).
Выявлена связь между проявлениями дисплазии соединительной ткани и тяжестью течения варикозной болезни вен нижних конечностей, а также установлены морфологические и иммуногистохимические особенности в коже и стенке вен у данных больных:
  • гипотрофия гладкомышечных волокон вен нижних конечностей;
  • участки гипертрофии эндотелиального и подэндотелиального слоя вены;
  • деформация и склероз стенки вены;
  • усиление экспрессии коллагена I типа или снижение III типа;
  • дистрофия эпидермиса кожи;
  • деформация коллагена в дерме на фоне гипотрофии участков зернистого слоя;
  • нарушение сосудистой проницаемости;
  • периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация в дерме.
Следовательно, тяжелым формам хронической венозной недостаточности соответствует определенный комплекс морфологических, иммуногистохимических, биохимических и фенотипических признаков соединительно-тканной дисплазии. Подтверждено, что ранее выделенные фенотипические признаки выраженной соединительнотканной дисплазии по частоте встречаемости и особенностям совпадают с морфологическими, биохимическими и иммуногистохимическими стигмами дисплазии соединительной ткани, характеризующими тяжесть заболевания, резистентность к терапии трофических язв, частоту рецидивов заболевания вен. Это может иметь прогностическое значение и определять интенсивность терапии и в целом лечебную тактику.
 
Выводы

1. При тяжелых формах варикозной болезни вен нижних конечностей выделен ряд наиболее часто встречающихся фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии.

2. При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании больных с недифференцированной дисплазии соединительной ткани обнаружены особенности структур вены и кожных покровов, а также усиление деградации коллагеновых фибрилл в сравнении с группой с минимальным количеством стигм. 

3. Выявлен ряд биохимических, морфологических и иммуногистохимических изменений, сочетающихся с различными фенотипическими признаками соединительнотканной дисплазии, характерными для тяжелого течения хронической венозной недостаточности, что свидетельствует о системном характере заболевания. 
 

Литература

1. Акатова Е.В., Николин О.П., Мартынов А.И. Клиническая эффективность оротата магния у пацентов с нарушениями ритма и артериальной гипертонией при пролапсе митрального клапана // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. — №8. – С.9-12.

2. Арсентьев В.Г., Пшеничная К.И., Суворова А.В.,Ю Шабалов Н.П. Клинические и патогенетические аспекты нарушений в системе гемостаза при дисплазиях соединительной ткани у детей // Педиатрия. – 2009. — №4. – С.134-140.

3. Баклунов В.В. Системная дисплазия соединительной ткани – один из важных факторов формирования рецидивирующего бронхита у детей // Современная педиатрия. – 2006. – №4. – С.193-196.

4. Бредихин Р.А., Игнатьев И.М., Сафиуллина Л.И. и др. Диагностика и лечение рецидивов варикозной болезни // Казан. мед. журн. – 2002. – Т. 83. – №5. – С. 345 — 348.

5. Гладких Н.Н., Ягода А.В. Состояние эндотелия и агрегація тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Клиническая медицина. – 2009. — №5. – С.52-55.

6. Домницкая Т.М. Исследование глубоких вен нижних конечностей с помощью ультразвуковой допплерографии у больных с аномально расположенными хордами сердца // Тер. арх. — 1997. – №4. – С. 22 — 23.

7. Євтушенко С.К., Лісовский Є.В., Євтушенко О.С. Дисплазія сполучної тканини в неврології й педіатрії (клініка, діагностика, лікування). – Донецьк: Видавець Заславський О.Ю., 2009. – 372 с.

8. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце: Аналитический обзор. – СПб.: Ольга, 2007. – 80 с. 

9. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатиии (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация). – СПб.: Невский диалект, 2000.

10. Клеменов А.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани. – М.: Информтех, 2006. – 120 с.

11. Крель А.А., Фурцева Л.Н. Методы определения оксипролина в биологических жидкостях и их применение в клинической практике. //Вопросы медицинской химии.- 1968.- т.XIY.- вып. 6.- с.635-640.

12. Мартынов А.И., Степура О.Б., Шехтер А.Б. Новые подходы к лечению больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана // Тер. арх. — 2000. – №9. – С. 67 — 70.

13. Ожегов А.М., Мансурова Е.Г., Шараев П.Н. и др. Метаболизм полимеров соединительной ткани у детей с цитомегаловирусной и смешанной с ней хламидийной инфекцией // Педиатрия. – 2001. — №6. – С. 33 – 35.

14. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. – Казань: Титул, 2003. – 456 с.

15. Шараев П.Н Метод определения свободного и связанного оксипролина в сыворотке крови // Лабор. дело. – 1981. — №5. – С. 284 — 285.

16. Яблоков Е.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность. – М.: Берег, 1999. – 126с.

17. Grahame R. Heritable disorders of connective tissue. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000; 14: 345-361.

18. Klinge U., Si Z.Y., Zheng H. et al. Abnormal collagen I and III distribution in the skin of patients with incisional hernia. Eur. Surg. Res. 2000; 32: 43-48.

19. Sansilvestri-Morel P., Rupin A., Badier-Commander C., Fabiani J-N., Verbeuren T. Chronic Venous Insufficiency: Dysregulation of Collagen Synthesis // Angiology. – 2003.- №54. – P. 13-18.