И. Б. Куцевол, доцент кафедры внутренней медицины №1 (заведующий кафедрой — профессор А.А Хренов) Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь
 
Современное научное учение о хронических бронхообструктивных заболеваниях легких центральную роль в прогрессировании патологического процесса в бронхиальном дереве отводит хроническому воспалению [1, 2, 5]. 

Существование воспалительного процесса на уровне эпителия бронхов создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов, их колонизации (так как у обнаженного матрикса есть рецепторы к бактериям) и реализации патогенетической роли инфекции при обострении хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) [10]. 

Особое значение воспаление приобретает у больных с тяжелым течением ХОЗЛ в фазе обострения, когда обратимый компонент бронхиальной обструкции (суммирующийся с необратимым компонентом) может привести к резкому усилению дыхательной недостаточности, вплоть до угрожающего жизни больного состояния. В этих условиях любые лечебные меры, способствующие снижению проявлений воспалительного процесса в бронхах приобретают особую значимость. 

Целью исследования явилось изучение зависимости пролиферативной активности бронхиального эпителия от гормонов репродуктивной сферы у больных женского пола, страдающих ХОЗЛ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 117 больных женского пола, страдающих ХОЗЛ и находившихся на лечении в пульмонологическом центре г.Симферополя. Все обследованные больные были разделены на следующие группы: 1-я группа – 34 больных ХОЗЛ I степени тяжести с сохраненным менструальным циклом; 2-я группа – 22 больных ХОЗЛ II степени тяжести с сохраненным менструальным циклом; 3-я группа – 16 больных ХОЗЛ III степени тяжести с сохраненным менструальным циклом; 4-я группа – 25 больных ХОЗЛ III степени тяжести в менопаузе и постменопаузе.

При формировании клинических групп, помимо степени тяжести течения основного заболевания, использовался такой “репродуктивный критерий”, как сохранение или отсутствие (в менопаузе и постменопаузе) спонтанного менструального цикла. Помимо этого у всех осмотренных лиц проводилось исследование содержания основного женского полового стероида – эстрадиола в плазме крови (у женщин с сохраненным менструальным циклом – в позднюю фолликулярную фазу менструального цикла, у женщин в менопаузе и постменопаузе – при поступлении в стационар). Контрольную группу составили 18 женщин, не имеющих хронических заболеваний органов дыхания, в возрасте 45-52 лет с сохраненным спонтанным менструальным циклом и не получавших в течение последних 6 месяцев гормональных контрацептивов.

Метод краткосрочных органных культур, обеспечивал культивирование эпителия in vitro по Лурия Е.А. [4]. Материалом исследования служили бронхоальвеолярные смывы (БАС), полученные при диагностической бронхоскопии. С клетками эпителия бронхов, полученных из бронхоальвеолярных смывов (БАС) каждого больного параллельно проводились несколько экспериментов:

  • опыт 1: культивация бронхиального эпителия в термостате при 37оС в течение трех суток — определение пролиферативного индекса (ПИ), который отражал процент митозов, на 300 эпителиальных клеток;
  • опыт 2: культивация в тех же условиях, но с добавлением (гормоны вводились в культуральную среду в начале опыта) 70,0 -3мкг/мл человеческого 17β-эстрадиола (17β-ESTRADIOL, PURITY BY HPLC 99,9%, химической компании SIGMA, США; для разведения жирорастворимых гормонов использовался химически чистый ацетон с последующим его полным испарением) — определение ПИ;
  • опыт 3: культивация с добавлением в культуральную среду 30,0 -3мкг/мл человеческого эстрона (ESTRONE, PURITY BY HPLC 100,0%, SIGMA, США) — определение ПИ;
  • опыт 4: культивация с добавлением в культуральную среду 9,0 пг/мл человеческого эстриола (ESTRIOL, PURITY BY HPLC 99,7%, SIGMA, США; эстриол – метаболит эстрадиола и эстрона, обладает гормональной активностью [72]) — определение ПИ;
  • опыт 5: культивация с добавлением в культуральную среду 9,5 мкг/мл человеческого прогестерона (PROGESTERONE, PURITY BY HPLC 99,4%, SIGMA, США) — определение ПИ;
  • опыт 6: культивация с добавлением в культуральную среду 3,5 мкг/мл человеческого тестостерона (TESTOSTERONE, PURITY BY HPLC 99,6%, SIGMA, США) — определение ПИ;
  • опыт 7: культивация с добавлением в культуральную среду 3,5 мкг/мл человеческого ФСГ (FOLLICLE STIMULATING HORMONE, PURITY BY HPLC 99,4%, химической компании SIGMA, США) — определение ПИ;
  • опыт 8: культивация с добавлением в культуральную среду 3,5 мкг/мл человеческого ЛГ (LUTEINIZING HORMONE, PURITY BY HPLC 99,8%, химической компании SIGMA, США) — определение ПИ;
После завершения экспериментов готовились мазки, которые окрашивались по Романовскому-Гимза и микроскопировались под иммерсией. 
 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных экспериментов in vitro, документирующих динамику пролиферативной активности эпителия бронхов у больных 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп под влиянием репродуктивных гормонов, представлены в табл. 
 

Таблица 
Влияние стероидных и гонадотропных гормонов на пролиферативную активность эпителия (ПАЭ) бронхов у больных 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп (при поступлении в стационар), пролиферативный индекс (ПИ)
 
 
Примечание: р – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем в группе здоровых лиц, p1 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем у больных 1-й группы, p2 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем у больных 2-й группы, p3 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем у больных 3-й группы, p4 – достоверность различий, высчитанная в сравнении с соответствующим показателем в опыте 1 у больных той же группы.

Анализ представленного в табл. цифрового материала свидетельствует, что у больных ХОЗЛ I степени тяжести (1-я группа) ПИ составляет 18,1±1,7 и не меняется под влиянием стероидных и гонадотропных гормонов. Исключение составляет опыт 5, в котором под влиянием прогестерона исследованный показатель снижается на 20,7% (p<0,05).

У больных 2-й группы ПАЭ снижена на 37,4% (p<0,001, p1<0,01) и достоверно возрастает под влиянием эстрадиола (на 43,5%, р4<0,01, опыт 2) и эстрона (на 49,2%, р4<0,01, опыт 3). При оценке этих фактов нужно учитывать, что эстрадиол и эстрон в течение фолликулярной фазы секретируются примерно в равных количествах (около 60 мкг/сут); они представляют собой взаимопревращаемые вещества и 15% эстрадиола, продуцируемого в единицу времени, возвращается в кровь в виде эстрона. В позднюю фолликулярную фазу источником более 50% эстрона плазмы является андростендион [8,9]. Эстриол представляет собой обладающий гормональной активностью основной метаболит эстрадиола и эстрона. Большая его часть образуется в результате 16α-гидроксилирования эстрадиола и эстрона на периферии; возможна также его овариальная секреция [3]. Динамики ПАЭ под влиянием эстриола (опыт 4), а также прогестерона (опыт 5), тестостерона (опыт 6), ФСГ (опыт 9) и ЛГ (опыт 8) у больных ХОБ II степени тяжести не обнаружено.

У больных ХОЗЛ III степени тяжести выявлена глубокая депрессия репаративной регенерации бронхиального эпителия: в опыте 1 показатель ПАЭ снижен у больных 3-й группы на 55,6% (p-p2<0,01), у больных 4-й группы – на 72,7% (p-p3<0,001). У больных 3-й группы исследованный показатель возрастает под влиянием эстрадиола (опыт 2, на 48,9%, p4<0,01) и эстрона (опыт 3, на 62,5%, p4<0,01), у больных 4-й группы – под влиянием эстрадиола (на 94,4%, p4<0,001), эстрона (на 101,9%, p4<0,001) и эстриола (на 74,1%, p4<0,001). Обращает на себя внимание, что если у больных 1-й группы под влияним прогестерона (опыт 5) имеет место снижение ПАЭ, то у больных ХОЗЛ в менопаузе и постменопаузе (4-я группа) в указанной экспериментальной модели пролиферативная активность эпителиоцитов, напротив, возрастает на 59,3% (p4<0,001). Подобное оппозитное действие прогестерона в одной и той же дозе, по-видимому, можно объяснить исходным (до постановки витрального эксперимента) глубоким эндокринным (на уровне гормонов репродуктивной сферы) дисбалансом у больных 4-й группы и реализацией “закона биологической целесообразности” биологических эффектов гормонов. 

ВЫВОД

У больных ХОЗЛ II и III степени тяжести с гипоэстрогенией обнаружено существование системы эстраген-зависимого гормонального контроля пролиферативной активности бронхиального эпителия. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Горовенко Н.Г. Хронические обструктивные заболевания легких. – К.: Морион, 2002. – 79 с.
2. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. Серова В.В., Паукова В.С. – М.: Медицина, 1995. – 640 с.
3. Йена С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология.- М.: Медицина, 1998.- Т.1,2.- 430 с.
4. Лурия Е.А. Органные культуры кроветворной и лимфоидной ткани: Автореф. дис.д-ра биол. наук: 03.099 / Академия мед. наук СССР. – М., 1972. – 37 с.
5. Лещенко И. В., Овчаренко С. И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. — 2003. — Т. 4. — № 11.
6. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких.– М.: ЗАО “Из–во БИНОМ”, СПб.: “Невский Диалект”, 1998.– 512 с.
7. Шмелев Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких // Хронические обструктивные болезни легких. – М.: ЗАО “Изд-во БИНОМ”, СПб.: Невский Диалект, 1998. – С.82–91.
8. Bleach E.C., Glencross R.G., Feist S.A, Groome N.P, Knight P.G. Plasma inhibin A in heifers: relationship with follicle dynamics, gonadotropins, and steroids during the estrous cycle and after treatment with bovine follicular fluid.// Biol. Reprod. – 2001. — 64(3) – P.743-752.
9. Longcope C., Layne D., Tail J. Metabolic clearance rates and interconversions of estrone and 17β-estradiol in normal males and females // J. Clin. Invest. – 2006. – Vol.47. – P.93.
10. O’Donnell D.E., Parker C.M. COPD: exacerbations.// Pathophysiology. Thorax. – 2006. -61(4) – P. 354-361.