Иммунотерапия: механизм действия и клиническое
применение иммунокорригирующих препаратов  

В. П. Афиногенова
, И. В. Лукачев, М. П. Костинов
ГУ НИ

И вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН, Москва

Сегодня постоянно растет количество хронических аутоиммунных, аллергических, воспалительных, эндокринных, онкологических заболеваний. Эпидемиологические и статистические исследования последних лет отражают значительное ухудшение здоровья нации. Иммунопрофилактика в рамках мирового опыта доказывает первоочередную необходимость вакцинации против инфекционных заболеваний этой категории лиц. С клинической точки зрения, вакцинация людей с нарушениями в состоянии здоровья безопасна при более низкой напряженности иммунного ответа по сравнению со здоровыми лицами. С целью стимуляции формирования поствакцинального иммунитета у таких больных используют иммуномодулирующие средства. 

Российские исследователи показали, что при правильном выборе иммуномодулятора и режима его введения достижим быстрый и полноценный иммунный ответ на вакцинацию у лиц с различной патологией.

При назначении иммуномодулирующего препарата одной из целей в процессе профилактической вакцинации лиц с различными заболеваниями является не только профилактика инфекционного заболевания, но и положительная динамика в течении основного заболевания. При этом необходим правильный выбор иммунокорригирующего препарата с учетом не только нозологии, но и стартовых показателей иммунного статуса. 

  Иммунная система человека ответственна за сохранение постоянства внутренней среды организма, что реализуется при распознавании и элиминации из организма антигенов — эндогенных (измененные вирусами, ксенобиотиками клетки, опухолевые элементы) и экзогенных (в первую очередь, микробные агенты). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врожденного и приобретенного (адаптивного) иммуннитета. К врожденным факторам относят нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, NK- и NKТ-лимфоциты; к приобретенным – Т- и В-клетки, реализующие клеточный и гуморальный ответ, соответственно. При изменении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются иммунологические нарушения: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и пролиферативные процессы.

Современная клиническая ситуация связана с наличием 2 взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов: ростом числа хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами, и подавлением иммунологической реактивности населения.

Понятно, что практически невозможно справиться с ростом инфекционной заболеваемости исключительно с помощью антибиотиков, подавляющих размножение возбудителей заболевания, поскольку конечная элиминация микробного агента является результатом деятельности факторов иммунитета. Кроме того, длительное неконтролируемое применение антибиотиков снижает иммунологическую реактивность организма и последующую эффективность антибиотиков, противогрибковых, противовирусных и других химиотерапевтических средств. 

Поэтому сегодня растет интерес врачей к иммунотропным препаратам. Рынок предлагает большое количество лекарственных средств, пищевых добавок и просто пищевых продуктов, действующих на иммунитет. Практикующему врачу зачастую трудно разобраться в этом громадном потоке информации и предложений и выбрать нужное средство. Кроме того, в настоящее время имеется большая путаница в определениях «иммунокорректор», «иммуномодулятор», «иммуностимулятор». 

Иммунотерапия – это назначение с лечебной или профилактической целью препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью при заболеваниях, связанных с дефектами иммунитета; лечебный эффект обеспечивается преимущественным или селективным действием на иммунную систему человека.

Иммунотропные средства делят на четыре группы: 
 
• иммуномодуляторы; 
• иммунокорректоры; 
• иммуностимуляторы; 
• иммунодепрессанты. 

Иммуномодуляторами называют лекарственные препараты с иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). 

Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или неспецифическим действием, и различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).

Иммуностимуляторы – это средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы). 

К иммунокорректорам относят препараты и воздействия (включая лекарственные), обладающие иммунотропностью, нормализующие конкретное нарушение звена иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Иными словами, иммунокорректоры – это иммуномодуляторы «точечного» действия. 
 
Чтобы включить лекарственный препарат в группу иммуномодуляторов, следует доказать его способность изменять иммунологическую реактивность организма в зависимости от исходного состояния, т. е. способность повышать или понижать соответственно пониженные или повышенные показатели иммунитета. Исследуемый препарат должен пройти доклинические испытания в соответствии с Методическими рекомендациями, утвержденными Фармакологическим государственным комитетом при Минздраве РФ от 10.12.1998. В результате должно быть подтверждено иммуномодулирующее влияние препарата на компоненты иммунной системы: фагоцитоз, систему комплемента, гуморальный иммунитет, клеточный иммунитет, систему цитокинов. Затем тестируемый препарат проходит клинические испытания в соответствии с правилами GCP для доказательства его клинической и иммунологической эффективности в двойном слепом рандомизированном исследовании. После этого препарат регистрируется ФГК Минздрава России как иммуномодулятор. 

Лишь препарат, прошедший доклинические и клинические испытания по приведенным правилам, соответствует требованиям, предъявляемым к иммуномодулирующим препаратам. 
 

При оценке эффективности иммуномодуляторов следует учитывать особенность иммунной системы, «работающей» по принципу сообщающихся сосудов: наличие груза на одной «чаше» приводит в движение всю систему. Т.о., вне зависимости от исходной направленности, иммуномодулятор в конечном счете в той или иной степени изменяет функциональную активность всей иммунной системы. Иммуномодулятор может оказывать избирательное влияние на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество X индуцирует образование только одного интерлейкина-2 (ИЛ-2). Но ИЛ-2 стимулирует пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, функциональную активность макрофагов, NK-клеток, цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ)… Причем этот цитокин (ИЛ-2) не является исключением: все цитокины – главные регуляторы иммунитета, опосредующие действие на иммунную систему специфических и неспецифических стимулов, — оказывают множественное и разнообразное действие на иммунную систему. На сегодня не обнаружено цитокинов со строго специфической активностью. Эти особенности деятельности иммунной системы делают практически невозможным создание иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным влиянием на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип. 

Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы. 

Выделяют три основные группы заболеваний иммунной системы
 
  • иммунодефициты, 
  • аллергические и 
  • аутоиммунные процессы. 
Обсудим, при каких заболеваниях целесообразно применение иммуномодуляторов. 

1. Аллергические заболевания. Использование иммуномодуляторов целесообразно, когда аллергические заболевания осложнены проявлениями вторичной иммунной недостаточности: например, атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с симптомами хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и пр. В подобных ситуациях действие иммуномодуляторов направлено на ликвидацию инфекционного очага у больного с аллергическим процессом. Это может улучшить клиническую картину основного заболевания: Например, иммуномодулируюшая терапия у больных бронхиальной астмой может удлинять продолжительность ремиссии до одного года. Тем не менее, в перечисленных случаях иммуномодулируюшая терапия не является этиотропной. 

Известно, что при аллергических заболеваниях происходит активация Тh2-клеток и рост продукции цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4 и ИЛ-13 индуцируют В-клетки к синтезу иммуноглобулина IgE. Т.о., повышенная активность Тh2-клеток с иммунологических позиций является основным звеном в генезе аллергических реакций. Очевидно, что одним из направлений иммуномодулирующей терапии становится использование средств, снижающих активность Тh2-клеток и повышающих активность Тh1-клеток, т. е. иммуномодуляторов. 

2. Иммунодефициты. Повышенная инфекционная заболеваемость служит главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Возникает вопрос: целесообразно ли применение иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект. Естественно, с помощью этих препаратов исправить генетический дефект невозможно. Но антиинфекционная защита является многокомпонентной, и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована, хотя бы частично, «плохая работа» дефектного компонента. Существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при их лечении иммуномодулирующими препаратами, активирующими фагоцитоз, в частности, Полиоксидонием. Хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с некоторыми формами первичных иммунодефицитов может дать хороший клинический результат. 

Основной мишенью применения иммуномодулирующих средств являются вторичные иммунодефициты, которые характеризуются частыми, рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами всех локализаций и любой этиологии. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения иммунной системы, являющиеся одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда выявляет эти изменения, поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса больному показаны иммуномодулирующие препараты, даже если иммунодиагностическое исследование не определяет значимых нарушений иммунного статуса. Обычно при подобных процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные средства или другие химиотерапевтические препараты. Мы считаем, что во всех случаях назначения противомикробных средств при наличии вторичной иммунологической недостаточности необходима и иммуномодулирующая терапия. При лечении процессов иммуномодуляторы применяют в основном в комплексном лечении совместно с этиотропными химиотерапевтическими средствами. 
 
3. При аутоиммунных заболеваниях сегодня широко применяются иммунодепрессанты, действие которых направлено на подавление аутоиммунного воспалительного процесса. Их применение, как правило, дает быстрый и хороший клинический эффект. В то же время, такое лечение, вероятно, нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на патогенез, а не на причину заболевания. Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющемся Thl-опосредованным заболеванием, сопровождается хорошим клиническим эффектом без увеличения продолжительности ремиссии – важного показателя эффективности терапии. Патогенез многих аутоиммунных, как и аллергических, заболеваний связан с дисбалансос Th1/Th2. Повышенная активность Тh1-клеток наблюдается при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах, Th2-клеток — при системной красной волчанке, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий. Показанием к применению иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, являются осложняющие течение основного заболевания инфекционные процессы. 

Следовательно, основным показанием к назначению иммуномодулятора служит клиническая картина заболевания с наличием хронического инфекционно-воспалительного процесса, резистентного к адекватной антиинфекционной терапии

Как применять иммуномодуляторы в комплексном лечении хронических инфекций? 

Мы считаем, что иммуномодуляторы следует назначать не после и не перед приемом антибиотиков или противовирусных препаратов, а одновременно с ними. В этом случае по возбудителю будет нанесен двойной удар: антибиотик или иное химиотерапевтическое средство снижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность клеток иммунной системы, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. 

Следует избегать «модного» утверждения о негативном влиянии антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время существует ряд антибиотиков, не обладающих ингибирующим эффектом в отношении иммунитета, которым и следует отдавать предпочтение при прочих равных условиях. 

Особенного внимания требует вопрос применения иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, поскольку это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация ЦТЛ может вызвать фатальный исход за счет массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это, вероятно, нужно иметь в виду при назначении химических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. 

Использование иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах, особенно бронхолегочного аппарата, может быть оправдано у иммунологически компрометированных людей, например, у лиц группы часто и длительно болеющих. В этих случаях иммуномодуляторы применяются для профилактики развития постинфекционных осложнений. Наличие у полиоксидония детоксицирующих и антиоксидантных свойств делает возможным его применение при острых инфекционных заболеваниях. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения при острых инфекциях. Мы полагаем, что не только полиоксидоний, но и другие иммуномодуляторы с антиоксидантными и детоксицируюшими свойствами могут применяться при острых инфекционных процессах у иммунологически компрометированных лиц. 

Часто возникает вопрос о возможности иммуномодуляции в виде монотерапии. Р. В. Петровым было впервые сформулировано понятие «иммунореабилитация» — комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека. Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться в виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано: 

• у часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах; 
• у людей с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания; 
• у онкологических больных для улучшения качества жизни. 
 

Общие принципы применения иммуномодуляторов
у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты

• Целесообразно раннее назначение иммуномодуляторов с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства. 

• Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.
 
• При наличии в конкретном лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. Этот мониторинг следует проводить вне зависимости от выявленных или не выявленных исходных изменений в иммунной системе. 

• Снижение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. 

• Иммуномодулирующие средства, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыделенными нарушениями иммунного статуса, т. е. основанием для назначения препарата является наличие клинических маркеров иммунодефицита. 

• Иммуномодулирующие средства можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности, при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.  


Использование иммуномодуляторов в клинике

Рибомунил – рибосомальный иммуномодулятор бактериального происхождения — в последние годы с успехом используется в клинической практике. Эффективность рибомунила обусловлена комплексным иммуномодулирующим эффектом. В состав рибомунила входят рибосомальные фракции Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, а также протеогликаны клеточной стенки K. pneumoniae. Анализ эффективности включения рибомунила в комплекс реабилитационных мероприятий у часто болеющих детей свидетельствует о том, что темпы их оздоровления достоверно опережали аналогичные показатели группы сравнения [8, 9, 10]. 
Кроме этого, установлено, что применение рибомунила не только предупреждает развитие респираторных инфекций, но и существенно влияет на эффективность проводимой вакцинации. Было отмечено, что существенное повышение профилактической эффективности вакцинации против гриппа у часто болеющих детей может быть достигнуто, если прививать их на фоне приема рибомунила. Аналогичные результаты были получены В. Ф. Учайкиным с соавт. (2000) при вакцинации против гриппа у детей с различными нарушениями здоровья [10, 11]. Авторами показано, что у детей, привитых против гриппа и получавших одновременно рибомунил, суммарная заболеваемость гриппом и другими ОРВИ была в 2,5 раза ниже, чем в группе, где использовалась только активная специфическая иммунизация. 

Эффект рибосомальной иммунизации проявлялся уже в первые три месяца терапии рибомунилом и в дальнейшем сохранялся на протяжении еще 18 месяцев. Частота острых респираторных инфекций в период мониторинга уменьшалась на 43,3–53,8%. Благодаря снижению респираторной заболеваемости было существенно сокращено число временных медотводов от вакцинации в декретируемые сроки. 

Имеются положительные результаты использования в качестве средства иммунореабилитации препарата имунофан. Выбор препарата обусловлен тем, что Имунофан практически не влияет на продукцию реагиновых антител класса IgE и тем самым не усиливает реакции гиперчувствительности немедленного типа. Более того, у лиц с исходно высоким уровнем антител этого класса (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, отек Квинке) применение имунофана приводило к снижению концентрации IgE с уменьшением выраженности клинических проявлений заболеваний [15, 16]. Инструкция к препарату Имунофан, утвержденная Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения России, регламентирует применение препарата в схеме вакцинопрофилактики. 

Имунофан применялся Т. П. Марковой и Д. Г. Чувировым (ГОУ Институт повышения квалификации «Медбиоэкстрем» Минздрава России, Москва) при ревакцинации против дифтерии 60 длительно и часто болеющих детей с титром специфических антител 1:20–1:40 перед проведением II и IV ревакцинации АДС-М [12]. Установлено, что сочетанное применение имунофана при ревакцинации АДС-М в 1,7–1,8 раза повышает эффективность вакцинации, эффект которой сохраняется в течение года. 

Изучен эффект от применения полиоксидония и миелопида при ревакцинации против дифтерии 90 детей, не имевших защитного титра антител против дифтерии, перед проведением II и IV ревакцинации. Возраст детей – от 6 до 14 лет [13]. Средний геометрический титр антител у детей, получавших полиоксидоний или миелопид интраназально одновременно с ревакцинацией, в различные сроки обследования был выше, чем в контрольной группе, ревакцинированной обычным способом (через 45 дней; 6 месяцев; 1 год), разница была статистически достоверна. При этом в контрольной группе 5 (14%) детей через 45 дней и 11 (31,8%) детей через 1 год после ревакцинации не имели защитного титра антител, что не отмечалось у детей, получавших иммунокорректоры. 

Сочетанное интраназальное или внутримышечное применение миелопида или полиоксидония сопровождается увеличением показателей макрофагального звена (фагоцитоз, хемилюминесценция), абсолютного количества CD3+, CD4+ – Т-клеток, сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA по сравнению с контрольной группой. Аналогичные данные были получены авторами и при ревакцинации на фоне применения миелопида и полиоксидония гепатита В, кори, краснухи, эпидемического паротита часто болеющих детей [13]. 

Влияние препарата тимоген на эффективность и безопасность вакцинации против кори и паротита изучено С. М. Харит (Научно-исследовательский институт детских инфекций МЗиСР РФ), Е. П. Начаровой, С. В. Петленко (Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, С.-Петербург) [14]. 

Дети 1 группы (16 человек) за 10 дней до вакцинации ежедневно в течение 5 дней получали интраназально синтетический пептидный иммуномодулятор тимоген (0,025% раствор глутамил-триптофана в 0,9% NaCI в форме дозированного спрея) в дозе 25 мкг 1 раз в сутки. Применение препарата завершалось за 5 дней до проведения прививок. У детей 2 группы (16 детей) по той же схеме в качестве плацебо использовали спрей с физиологическим раствором, не содержащий действующего вещества. В группе получавших плацебо у двоих детей (14,3%) имели место нормальные вакцинальные реакции с 6-го по 9-й день в виде гиперемии зева, ринита, субфебрильной температуры 37,2–37,5 °С. Один ребенок (7,1%) из этой группы заболел ОРЗ на 17-й день после иммунизации. В группе привитых с предварительным использованием тимогена у всех детей отмечалось бессимптомное течение поствакцинального периода и ни один ребенок не заболел в течение месяца после прививки. Ни у одного ребенка не было выявлено необычных, патологических реакций на прививку. 

Предварительное использование тимогена приводило к тому, что уже на 14-й день у 100% обследованных определялся защитный титр противокоревых антител, в то время как в группе плацебо у 35,7% лиц специфические антитела не определялись. При этом у 87,5% детей первой группы титры специфических антител были выше, чем при применении плацебо. Динамика противопаротитных антител была сходной. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что дивакцина является низкореактогенным препаратом, а назначение тимогена до иммунизации способствует более «гладкому» течению поствакциального периода и оказывает выраженное стимулирующее влияние на интенсивность специфического антителообразования, способствуя формированию защитных титров антител у всех привитых уже к 14-му дню и преобладанию высоких титров антител у 80–100% привитых на 30-й день после ревакцинации. 

При применении у часто болеющих детей до вакцинации против кори и эпидемического паротита топического бактериального лизата ИРС 19 и препарата виферон были получены следующие данные. Использование ИРС 19 в предвакцинальном периоде способствовало уменьшению степени антигенной нагрузки, подготовки детей к вакцинации, к снижению интеркуррентных заболеваний и уменьшению нежелательных реакций в поствакцинальном периоде, созданию специфического иммунитета на высоком протективном уровне. Вакцинация на фоне виферона позволяла избежать наслоения интеркуррентных заболеваний и также уменьшить число нежелательных поствакцинальных реакций, способствовала быстрому формированию и более медленному снижению уровня антител к вирусу кори и эпидемического паротита [17]. 

Таким образом, применение иммунокорригирующих препаратов у пациентов с нарушенным состоянием здоровья до вакцинации и в течение поствакцинального периода способствует снижению наслоения интеркуррентных заболеваний, обеспечивают «гладкое» течение поствакцинального периода, способствует быстрой и интенсивной выработке специфических антител, что в конечном итоге приводит к повышению охвата прививками в декретированные сроки и улучшению качества здоровья детей. 
 

Литература 

1. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. № 4, с. 196–203. 
2. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применение // Иммунология. 2000. № 5, с. 4–7. 
3. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клин. мед. 1996. Т. 74. № 8, с. 7–12. 
4. Машковский М. Д. Препараты, коррегирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммунокорректоры) В кн.: Машковский М. Д. Лекарственные средства: (пособие для врачей). М., 1993. Ч. 2. С. 192–209. 
5. Коровина Н. А. с соавт. Иммунокоррегирующая терапия часто и длительно болеющих детей: Руководство для врачей. М., 1998. 
6. Петрова Т. И., Сахарова А. С. Краткий справочник иммунолога: Методические рекомендации. Чебоксары, 2002. 
7. Костинов М. П. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией. М., 2002. 318 с. 
8. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Чебуркин А. В., Захарова И. Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. М.: Контимед, 2001; 68. 
9. Заплатников А. Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей. Автореф. дисс… докт. мед. наук. М., 2003. 
10. Опыт применения Рибомунила в Российской педиатрической практике. Сборник научных трудов. Под ред. Н. А. Коровиной. М., 2002. 
11. Michel F. B. Ribomunil. Chester: Adis International Limited, 1996. 
12. Маркова Т. П., Чувиров Д. Г. Клинико-иммунологическое обследование и отбор пациентов с дисфункциями иммунной системы для проведения форсифицированной вакцинации, определение уровня специфических антител. Аллергия, астма и клиническая иммунология. М., 2003, т. 7, № 9, с. 84–86. 
13. Маркова Т. П., Харьянова М. Е. Форсификация поствакцинального иммунитета у длительно и часто болеющих детей // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001, № 1. 
14. Харит С. М., Начарова Е. П., Петленко С. В. Применение тимогена для повышения эффективности иммунизации против кори и паротита у детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах //Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2005, № 2, с. 15–21. 
15. Лебедев В. В., Данилина А. В., Сгибова И. В. и др. Фармакологическая иммунореабилитация в системе специфической иммунопрофилактики и вакцинотерапии: современные подходы и перспективы развития // Int J Immunorehabilitation, 2000; 2 (1): 48–53. 
16. Иллек Я. Ю., Зайцева Г. А., Леушина Н. П. и др. Имунофан в комплексном лечении детей с аллергическим диатезом // Педиатрия, 1999; 4: 71–3. 
17. Костинов М. П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. М., 2006, 172 с. 

Опубликовано в журнале «Лечащий врач». – 2010. – №4