С. В. Бельмер, Москва
Одной из ключевых задач терапии при т. н. кислотозависимых состояниях — язвенной болезни двенадцатиперстной кишки , хроническом гастрите , гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), — является снижение желудочной секреции. Для реализации этой задачи используются антацидные препараты, нейтрализующие кислоту в просвете желудка, и антисекреторные — тормозящие продукцию соляной кислоты.
История применения насчитывает не одно столетие, однако реальный всплеск их разработки и применения приходится на последние сто лет, что обусловлено как расцветом фармацевтических технологий, так и ростом распространенности перечисленных выше заболеваний.
Первоначально в качестве антисекреторных средств применяли растительные препараты, алкалоиды которых обладают холинолитическими свойствами. Неселективными М-холинолитиками являются атропин (содержащийся в ряде растений) и платифиллин, которые блокируют М1- и М2-холинорецепторы продуцирующих соляную кислоту париетальных клеток желудка. Пирензепин является селективным антагонистом М1-холинорецепторов, избирательно тормозя секрецию кислоты и пепсина. Несмотря на невысокую антисекреторную активность, М-холинолитики могут быть показаны при умеренно повышенной желудочной секреции, особенно у лиц с ваготонией. Важной особенностью селективных препаратов этой фармакологической группы является то, что они не обладают многими побочными эффектами неселективных препаратов и не вызывают гипергастринемию.
Гистамин, позднее идентифицированный как бета-имидазолил-этиламин, был обнаружен в начале прошлого века физиологом Henry Dale и химиком George Barger при исследовании физиологических эффектов спорыньи (в 1936 г. Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоен Нобелевской премии). Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит Льву Попельскому, ученику И. П. Павлова. После подкожного введения бета-имидазолил-этиламина собаке с фистулой желудка Л. Попельский впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и предположил, что бета-имидазолил-этиламин оказывает прямое действие на железы желудка. Первая Мировая война помешала своевременному опубликованию этих результатов, и соответствующая статья увидела свет только в 1920 г. В 1930 г. Henry Dale и соавт. в опыте на животных установили связь между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка. Это положило начало клинической интерпретации роли гистамина в регуляции желудочной секреции.
Источником гистамина в слизистой оболочке желудка являются Ecl-клетки, находящиеся под контролем холинергических влияний, т. е. являющиеся посредниками между блуждающим нервом и париетальной клеткой. Стимуляция желудочной секреции происходит при действии гистамина на специфические Н2-рецепторы мембран париетальных клеток.
В 1950-х годах впервые появились антигистаминные препараты (без влияния на желудочную секрецию). В 1972 г. James Black, фармаколог, протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка (названные Н2-рецепторами), не влияя на Н1-рецепторы. Буримамид ингибировал пентагастрин- и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что определило гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов париетальным клеткам. В 1988 г. James Black был удостоен Нобелевской премии за идентификацию Н2-рецепторов и дальнейшую разработку блокирующих их лекарственных средств. Так началась эра блокаторов Н2-рецепторов гистамина или, как их чаще называют, Н2-блокаторов.
К 1-му поколению Н2-блокаторов относят циметидин, мощный антисекреторный препарат с обилием серьезных побочных эффектов. Более эффективен и безопасен препарат 2-го поколения ранитидин. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу фамотидина, еще более эффективного препарата с минимумом побочных эффектов. Низатидин и роксатидин — Н2-блокаторы 4-го и 5-го поколений — не нашли широко применения: во всем мире в основном используются препараты второй и третьей генерации. 3-е поколение Н2-блокаторов можно считать средствами с высокой приемлемостью (прием 1 раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность.
Исследование механизмов желудочной секреции привело к открытию т. н. «протонного насоса». A. Ganser и J. Forte, изучая кислотопродуцирующие клетки лягушки-быка, в 1973 г. открыли H+-K+-АТФазу, обнаруженную и в париетальных клетках млекопитающих и обеспечивающую секрецию кислоты. Фермент H+-K+-АТФаза получил название протонного насоса (помпы). Относясь к фосфорилазам, он гидролизует АТФ, обеспечивая ионный обмен внутриклеточного H+ на внеклеточный K+. Концентрация K+ в непосредственной близости с протонным насосом является условием, определяющим ее активность: при отсутствии доступного калия система работать не будет. Калий же переносится в виде хлорида в просвет желудка специализированной транспортной системой. Таким образом, возврат калия внутрь клетки обеспечивает секрецию соляной кислоты. H+-K+-АТФаза локализуется в цитоплазматических тубуловезикулах, а при стимуляции париетальной клетки перемещается к микроворсинкам ее секреторных канальцев.
Ингибиторы протонной помпы (PPI — Proton Pump Inhibitors), или ингибиторы Н+-К+-АТФазы, стали новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне мембраны париетальных клеток. Этот фармакологический класс превзошел все антисекреторные средства в отношении эффективности и безопасности. В 1979 г. был синтезирован омепразол (Losec, Лосек). Сегодня в семейство ингибиторов протонного насоса входят препараты пяти поколений:
Эзомепразол является оптическим S-изомером омепразола, что придает ему метаболическую устойчивость. Все эти препараты могут в течение 24 часов контролировать выделение соляной кислоты, независимо от вида стимуляции, к ним не вырабатывается толерантность, после их отмены не развивается синдром «рикошета», нет каких-либо выраженных побочных эффектов при приеме. Поэтому эти препараты были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988 г. Однако изолированное применение столь мощных препаратов не гарантировало больного от рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Открытие в 1983 году
роли Helicobacter pylori создало новые перспективы для лечения этих больных, и в
схемах эрадикационной терапии ингибиторы протонного насоса заняли важное место [1].
Каждое последующее поколение ингибиторов протонного насоса отличается «в среднем» более высокой активностью и продолжительностью эффекта. Но на реальную эффективность препарата множество факторов, на первое место среди которых следует поставить индивидуальные особенности секреторного аппарата в целом (т. н. «гиперсекреторный статус»), рецепторов на поверхности париетальных клеток, а также метаболизма (в т. ч. различная интенсивность микросомального окисления в печени). Неэффективность антисекреторных средств может быть связана с выработкой антител к препарату, что впервые было показано для Н2-блокаторов.
Термин «омепразоловая резистентность» связан с широким использованием омепразола в современной гастроэнтерологии Под резистентностью к омепразолу понимают сохранение рН в теле желудка ниже 4 в течение более 12 ч при суточном рН-мониторинге на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата. Резистентность к какому-либо представителю данной группы препаратов — относительно редкое явление и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Причиной развития омепразоловой резистентности, вероятно, является аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы.
Ингибиторы протонного насоса всасываются в тонкой кишке с максимальным содержанием в сыворотке крови через 2–3,5 часа после однократного приема. Они являются замещенными производными бензимидазола. Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса накапливаются в канальцах париетальных клеток, где рН может достигать значений ниже 1,0. Поступая в организм человека в виде предшественника, они проходят определенный путь активации: в канальцах париетальных клеток происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид.
Ингибиторы протонного насоса необратимо блокируют его активность, связываясь с молекулами цистина, входящими в ее состав. Активность препарата соответствует величине рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН 5,0 пантопразол, по сравнению с другими ингибиторами протонного насоса, наиболее химически стабилен и слабее всего активируется. Это сужает область образования сульфенамида и делает препарат высокоэффективным [2].
Биодоступность ингибиторов протонного насоса существенно варьирует. Так, биодоступность омепразола снижается при повторном приеме, эзомепразола — возрастает, а пантопразола, лансопразола и рабепразола — не меняется с течением времени. Высокой биодоступностью характеризуется пантопразол. При этом важно, что прием пищи и антацидов на биодоступность этих препаратов не влияет.
Все ингибиторы протонного насоса в крови более чем на 95% связаны с белками плазмы. Метаболизм ингибиторов протонного насоса происходит главным образом в печени при участии цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма с мочой (на 80%). Пантопразол составляет исключение, т. к. его метаболизм проходит без участия указанных изоферментов, а путем конъюгации (в первую очередь, сульфатирования), что обеспечивает его незначительное влияние на метаболизм других лекарственных препаратов. Особый путь метаболизма имеет также рабепразол. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ингибиторов протонного насоса. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола [9].
Ингибиторы протонного насоса высокоэффективны при лечении кислотозависимых состояний, в первую очередь, дуоденальной язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Использование блокаторов гистаминовых рецепторов обеспечивает заживление язвенного дефекта примерно в 80% случаев, а применение ингибиторов протонного насоса – более, чем в 95% случаев.
Использование пантопразола в схемах лечения язвенной болезни и эрадикации H. pylori связано с его высокой эффективностью, доказанной в многочисленных исследованиях.
Лечение язвенной болезни с применением пантопразола (40 мг 2 раза в день) более эффективно, чем лечение омепразолом (20 мг 2 раза в день) [11]. В качестве второй линии терапии после первично неудачной эрадикации H. pylori применение схемы пантопразол + висмута цитрат + тетрациклин + метронидазол оказалось эффективным у 83% пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [12].
Заживление язвенного дефекта, по данным P. Malfertheiner и соавт., при лечении дуоденальной язвы комбинацией пантопразола (40 мг 2 раза в день) с амоксицилином, кларитромицином, метронидазолом через 4 недели наблюдается у 88–91% больных (для различных схем 7-дневной эрадикационной терапии + пантопразол до заживления дефекта), через 8 недель — у 98–100%. При этом эффективность заживления у лиц с успешной эрадикацией H. pylori через 4 недели лечения колебалась в пределах 97–100% для различных схем терапии, а в случае неэффективной эрадикации — только 67–71%. В то же время эффективность эрадикации составила 86–82% в группе лиц с чувствительными к используемым препаратам штаммами H. pylori и 54–36% при наличии штаммов, резистентных хотя бы к одному из антибактериальных препаратов.
При условии чувствительности H. pylori к применяемым антибиотикам все схемы лечения (пантопразол + кларитромицин + метронидазол; пантопразол + амоксициллин + кларитромицин; пантопразол + амоксициллин + метронидазол) были эффективны, однако в целом схема пантопразол + амоксициллин + кларитромицин показала максимальную эффективность, что связано с высокой частотой резистентности к метронидазолу в популяции [10].
Пантопразол, по сравнению с эзомепразолом, быстрее купирует симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Пантопразол показал себя эффективным, купируя проявления бронхиальной астмы, индуцируемые гастроэзофагеальным рефлюксом [14, 15]. И при эрозивном эзофагите пантопразол устраняет клинические симптомы и эндоскопические проявления заболевания [16].
Эффективность лекарственных средств может быть повышена выделением из смеси S- и R-форм препарата S-формы, устойчивой к метаболизму в печени. Так, известной S-формой омепразола является препарат эзомепразол. Показано, что применение S-формы пантопразола в дозе 20 мг достоверно более эффективно купирует симптомы и эндоскопические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, по сравнению с обычным рацемическим пантопразолом в дозе 40 мг, что обуславливает перспективность его применения [17].
Сегодня ингибиторы протонного насоса занимают ведущее место среди антисекреторных средств, применяются для терапии кислотозависимых состояний как у взрослых, так и у детей. Пантопразол, обладая высокой эффективностью в плане подавления желудочной секреции, обладает оптимальным соотношением цена/эффективность, но его терапевтический потенциал в недостаточной мере оценен клиницистами, несмотря на относительно большой срок, прошедший с момента его синтеза.
Использование антисекреторных препаратов весьма индивидуально, и не всегда самый эффективный по данным литературы препарат окажется наиболее подходящим для конкретного пациента. Не случайно со сцены не сошли ни блокаторы гистаминовых рецепторов, ни М-холинолитики. При этом выбор препарата желательно проводить под контролем внутрижелудочного рН, оценивая его фармакологическую активность у постели больного. В связи с этим, чем шире выбор препаратов, тем больше вероятность найти лекарственное средство, наиболее соответствующее индивидуальностям особенностям пациента.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию (http://www.lvrach.ru/authors.html).
Опубликовано в журнале "Лечащий врач". – 2009. – №7
