С. В. Бельмер, Москва 

Одной из ключевых задач терапии при т. н. кислотозависимых состояниях — язвенной болезни двенадцатиперстной кишки , хроническом гастрите , гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), — является снижение желудочной секреции. Для реализации этой задачи используются антацидные препараты, нейтрализующие кислоту в просвете желудка, и антисекреторные — тормозящие продукцию соляной кислоты. 

История применения насчитывает не одно столетие, однако реальный всплеск их разработки и применения приходится на последние сто лет, что обусловлено как расцветом фармацевтических технологий, так и ростом распространенности перечисленных выше заболеваний. 

Первоначально в качестве антисекреторных средств применяли растительные препараты, алкалоиды которых обладают холинолитическими свойствами. Неселективными М-холинолитиками являются атропин (содержащийся в ряде растений) и платифиллин, которые блокируют М1- и М2-холинорецепторы продуцирующих соляную кислоту париетальных клеток желудка. Пирензепин является селективным антагонистом М1-холинорецепторов, избирательно тормозя секрецию кислоты и пепсина. Несмотря на невысокую антисекреторную активность, М-холинолитики могут быть показаны при умеренно повышенной желудочной секреции, особенно у лиц с ваготонией. Важной особенностью селективных препаратов этой фармакологической группы является то, что они не обладают многими побочными эффектами неселективных препаратов и не вызывают гипергастринемию. 

Гистамин, позднее идентифицированный как бета-имидазолил-этиламин, был обнаружен в начале прошлого века физиологом Henry Dale и химиком George Barger при исследовании физиологических эффектов спорыньи (в 1936 г. Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоен Нобелевской премии). Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит Льву Попельскому, ученику И. П. Павлова. После подкожного введения бета-имидазолил-этиламина собаке с фистулой желудка Л. Попельский впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и предположил, что бета-имидазолил-этиламин оказывает прямое действие на железы желудка. Первая Мировая война помешала своевременному опубликованию этих результатов, и соответствующая статья увидела свет только в 1920 г. В 1930 г. Henry Dale и соавт. в опыте на животных установили связь между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка. Это положило начало клинической интерпретации роли гистамина в регуляции желудочной секреции. 

Источником гистамина в слизистой оболочке желудка являются Ecl-клетки, находящиеся под контролем холинергических влияний, т. е. являющиеся посредниками между блуждающим нервом и париетальной клеткой. Стимуляция желудочной секреции происходит при действии гистамина на специфические Н2-рецепторы мембран париетальных клеток. 

В 1950-х годах впервые появились антигистаминные препараты (без влияния на желудочную секрецию). В 1972 г. James Black, фармаколог, протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка (названные Н2-рецепторами), не влияя на Н1-рецепторы. Буримамид ингибировал пентагастрин- и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что определило гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов париетальным клеткам. В 1988 г. James Black был удостоен Нобелевской премии за идентификацию Н2-рецепторов и дальнейшую разработку блокирующих их лекарственных средств. Так началась эра блокаторов Н2-рецепторов гистамина или, как их чаще называют, Н2-блокаторов

К 1-му поколению Н2-блокаторов относят циметидин, мощный антисекреторный препарат с обилием серьезных побочных эффектов. Более эффективен и безопасен препарат 2-го поколения ранитидин. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу фамотидина, еще более эффективного препарата с минимумом побочных эффектов. Низатидин и роксатидин — Н2-блокаторы 4-го и 5-го поколений — не нашли широко применения: во всем мире в основном используются препараты второй и третьей генерации. 3-е поколение Н2-блокаторов можно считать средствами с высокой приемлемостью (прием 1 раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность. 

Исследование механизмов желудочной секреции привело к открытию т. н. «протонного насоса». A. Ganser и J. Forte, изучая кислотопродуцирующие клетки лягушки-быка, в 1973 г. открыли H+-K+-АТФазу, обнаруженную и в париетальных клетках млекопитающих и обеспечивающую секрецию кислоты. Фермент H+-K+-АТФаза получил название протонного насоса (помпы). Относясь к фосфорилазам, он гидролизует АТФ, обеспечивая ионный обмен внутриклеточного H+ на внеклеточный K+. Концентрация K+ в непосредственной близости с протонным насосом является условием, определяющим ее активность: при отсутствии доступного калия система работать не будет. Калий же переносится в виде хлорида в просвет желудка специализированной транспортной системой. Таким образом, возврат калия внутрь клетки обеспечивает секрецию соляной кислоты. H+-K+-АТФаза локализуется в цитоплазматических тубуловезикулах, а при стимуляции париетальной клетки перемещается к микроворсинкам ее секреторных канальцев. 

  Ингибиторы протонной помпы (PPI — Proton Pump Inhibitors), или ингибиторы Н+-К+-АТФазы, стали новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне мембраны париетальных клеток. Этот фармакологический класс превзошел все антисекреторные средства в отношении эффективности и безопасности. В 1979 г. был синтезирован омепразол (Losec, Лосек). Сегодня в семейство ингибиторов протонного насоса входят препараты пяти поколений: