Медикаментозное управление
течением бронхиальной астмы у детей.

Настоящее и будущее. Часть I
 
АБАТУРОВ А.Е.
Днепропетровская государственная медицинская академия

Введение

Согласно данным Европейского общества пульмонологов, распространенность БА составляет 5 % среди взрослого населения и более 7 % среди детей, что в абсолютных цифрах составляет около 7 миллионов больных. В последние годы во всем мире отмечается тенденция к увеличению заболеваемости детей БА и ее более тяжелому течению. В связи с этим проблема лечения этого заболевания приобретает первостепенное значение. 

Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических болезней в детском возрасте. Распространенность астмы среди детского населения в развитых странах колеблется от 1,6 до 28 %. 

Терапия БА условно может быть представлена двумя направлениями:

  • противовоспалительной терапией, обеспечивающей модификацию воспаления слизистой дыхательных путей, и
  • симптоматическим лечением, направленным на ликвидацию бронхоконстрикции.
У большинства пациентов с БА контроль за течением заболевания может быть достигнут назначением существующих методов лечения. Показано, что назначение ингаляционных глюкокортикоидных средств (ИГКС) и β2-агонистов обеспечивает контроль течения БА у 90–95 % больных. Около 5 % больных БА нуждаются в терапии высокими дозами ИГКС, и 1 % больных БА нуждается в назначении системных глюкокортикостероидов (ГКС). Создание новых лекарственных средств обусловлено преимущественно проблемами резистентности БА к существующим методам лечения.
Базовая противовоспалительная терапия

1. Влияние на транскрипцию провоспалительных генов 

Современные представления о механизмах активации и трансактивности факторов транскрипции позволили научно обосновать показания и значение противовоспалительной терапии в комплексной терапии больных с аллергическими заболеваниями респираторного тракта и определили дальнейший путь поиска противовоспалительных лекарственных средств.

Лекарственные средства, ингибирующие активность транскрипции провоспалительных генов, в зависимости от механизма действия разделены на следующие группы: ингибиторы митоген-активированных киназ, ингибиторы факторов транскрипции и хроматин-модифицирующие средства.

 

 
 
Лекарственные средства, ингибирующие митоген-активированные киназы, активность факторов транскрипции и модифицирующие хроматин 

Глюкокортикостероиды 

ГКС, проникая в цитоплазму клетки, взаимодействуют с гормонсвязывающим доменом С-конца изоформы α глюкокортикостероидного рецептора (GR), локализованного в цитоплазме. GR принадлежит субсемейству ядерных рецепторов, которое включает минералокортикоидные, эстрогеновые рецепторы, рецепторы гормонов щитовидной железы, ретиноевой кислоты и 1,25[ОН]. Кодирует GR ген, расположенный на длинном плече хромосомы 5 (5q31p). В неактивном состоянии GR находится в цитоплазме как компонент мультикомплекса, состоящего из двух шаперонов (hsp90 и hsp70), иммунофилина p59 FKBP51 (FK506-связывающего белка FKBP1/2), фосфопротеина р23. Взаимодействие мультикомплекса с ГКС приводит к замене иммунофилина FKBP51 на FKBP52 и рекрутированию транспортного белка динеина. Мультикомплекс GR/hsp90/FKBP52/динеин постепенно перемещается к ядру клетки. Вблизи ядерной мембраны происходит диссоциация мультикомплекса (отсоединение hsp90, маскирующего NLS), в результате которой открываются NLS1 и NLS2 и GR перемещается через ядерные поры в ядро клетки.

Активированный ядерно-расположенный GR связывается с интерактивным протеином-1 глюкокортикоидного рецептора, коактиватором-1 стероидного рецептора, коактиваторами факторов транскрипции CBP, p300/CBP, PCAF и глюкокортикостероидным cis-элементом (GRE), 5′-TGTACAnnnTCTTGT-3′ (где n – любой нуклеотид) промотора стероид-сенситивных генов.

Взаимодействие GR с GRE приводит к трансактивации, а с негативным nGRE – к транссупрессии. Считают, что ГКС регулируют до 100 стероидреагирующих генов (табл. 2). Ведущим механизмом действия ГКС, по всей вероятности, является способность активированного GR подавлять ацетилирование гистоновых белков (Lys8 и Lys12 гистона H4). Под влиянием GR снижается уровень ацетилирования гистонов нуклеосом за счет ингибиции коактиваторов транскрипции и индукции гистоновых деацетилаз HDAC2. Индукция генов сопровождается ацетилированием лизиновых остатков (Lys5 и Lys16) гистона H4.
 

 
Также активированный димер GR:

1) ингибирует митоген-активируемые киназы, индуцирующие факторы транскрипции;

2) активирует синтез белков, ингибирующих NF-kB;

3) физически взаимодействует с c-Jun субъединицей AP-1, p65 (RelA) субъединицей NF-kB, подавляя их транскрипционную активность, и с факторами транскрипции STAT (STAT1, STAT5 и STAT3), синергически усиливая STAT-регулируемую генную транскрипцию;

4) взаимодействует с коактиваторами CBP, p300/CBP, PCAF, подавляя их ацетилтрансферазную активность;

5) усиливает синтез рибонуклеаз и mРНК-дестабилизирующих протеинов, способствуя снижению уровня mРНК провоспалительных медиаторов.

ГКС in vitro снижают уровень цитокинзависимого выживания и стимулируют апоптоз клеток.

В настоящее время основными лекарственными средствами, для которых существует реальная доказательная база их эффективности в управлении воспалительным процессом, сопровождающим развитие бронхиальной астмы, являются ИГКС.

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами, которые действуют практически на все фазы активации факторов транскрипции и на индукцию транскрипции генов. Отмечено, что у больных бронхиальной астмой на фоне терапии ИГКС происходит уменьшение представительства эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, T-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов (CD25+ и HLA-DR+) в мокроте, бронхоальвеолярном лаваже и слизистой оболочке бронхов.

К основным ингаляционным глюкокортикостероидам относятся

  • беклометазон дипропионат,
  • бетаметазон валерат,
  • будесонид,
  • триамцинолон ацетонид,
  • флунизолид,
  • флутиказон пропионат,
  • циклесонид,
обладающие высокой местной противовоспалительной активностью и минимальным системным действием. Краткая характеристика ИГКС представлена в табл. 3.
 
 
В настоящее время к использованию, кроме будесонида и флутиказона, предлагаются новые «мягкие» ингаляционные кортикостероиды, в частности циклесонид, одобренный FDA для применения в практике в 2003 г.

Циклесонид представляет собой пролекарство с очень низким уровнем биодоступности. Проведенный анализ 21 исследования, в которых представлены данные об эффективности терапии ингаляционными кортикостероидами у 7243 пациентов, показал, что циклесонид не уступает беклометазону, будесониду, флютиказону, хотя и требуется дальнейшее изучение его использования в педиатрической практике. Отличительной особенностью циклесонида является относительно низкий риск развития системных побочных эффектов и кандидоза слизистой оболочки бронхиального дерева.

Отсутствие эффекта ИГКС характерно для больных бронхиальной астмой, при которой воспаление носит эозинофильно-независимый характер и отличается высокой активностью T-лимфоцитов или нейтрофилов.

Применение ингаляционных глюкокортикостероидов требует специального обучения больных. Детям до 5 лет рекомендуется использовать дозированные аэрозоли со спейсером (распылительной камерой) и лицевой маской или небулайзером (распылителем). Препараты в виде сухой пудры ингалируют специальными приспособлениями, активируемыми дыханием, – ротохалером, турбохалером, синхалером, дискхалером, циклохалером. Данные формы рекомендуется применять у детей старше 5 лет.

Системные глюкокортикостероиды 

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Показанием для применения глюкокортикоидных препаратов внутрь являются тяжелая форма бронхиальной астмы и отсутствие эффекта от проводимой терапии ингаляционными глюкокортикоидными препаратами, если при купировании предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды, ранее наблюдались жизнеугрожающие состояния.

Препаратами выбора являются глюкокортикостероиды с минимальной минералокортикоидной активностью, с коротким периодом полураспада – преднизолон, метилпреднизолон, дексазон. Данные препараты назначают с учетом циркадного ритма работы стероидогенеза.

Лактоновые производные 

Новым классом «мягких» глюкокортикостероидов являются лактоновые производные, молекулы которых отличаются высокой устойчивостью в тканях целевых органов и коротким периодом полураспада в сыворотке крови.

Диссоциированные глюкокортикостероиды 

В настоящее время разработаны новые диссоциированные стероиды: дефектные стероиды RU 24782, RU 24858, RU 40066 (без трансактивирующего эффекта) и трансрепрессивные дефектные стероиды ZK 57740, ZK 77945 (без противовоспалительного действия).

Противовоспалительные неглюкокортикостероидые средства 

Проходит клинические испытания новый неглюкокортикоидный стероид EPI-12323 (Naturasone), обладающий пролонгированным противовоспалительным действием, который ингибирует Th2-клетки, подавляет нейтрофильный ответ, снижает аденозиновую гиперсекрецию в легких у больных бронхиальной астмой.

Лекарственные средства, ингибирующие митоген-активированные киназы 

Разработаны и проходят экспериментальное испытание ингибиторы киназ. Установлено, что селективные ингибиторы р38 митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) – SB 202190, SB 203580, SB 239063 – подавляют продукцию IL-1, IL-8, TNF-α, GM-CSF и других медиаторов воспаления. In vitro препарат SB 203580 преимущественно ингибирует синтез Th2-зависимых медиаторов воспаления. Ингибиторы р38 MAPK увеличивают чувствительность тканей к действию глюкокортикостероидов.

Показано репрессирующее действие селективного ингибитора экстрацеллюлярной сигнал-регулируемой киназы 1 (PD98059), ингибитора митоген- и стресс-активируемой киназы 1 (H89) на NF-kB-зависимую транскрипционную активность провоспалительных генов. Установлена высокая эффективность подавляющего влияния на провоспалительную активность фактора транскрипции АР-1 ингибитора киназы JNK (c-Jun NH2-терминальной киназы) – SP 600125 (anthra[1,9-cd]pyrazol-6[2H]-one), применение которого в дозе 30 мг/кг не только снижает активность процесса воспаления, ингибируя продукцию TNF-α, IL-2 GM-CSF, CCL5/RANTES, IL-8, IgE, но и предупреждает TNF-α-ассоциированное повреждение тканей. Создан ингибитор JAK-3 CP-690550 для ингаляционного применения (15 мг/кг/доза). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало достаточную эффективность селективного ингибитора JNK второго поколения – JNK-401(CC-401).

Лекарственные средства, ингибирующие активность факторов транскрипции 

В развитии патогенеза аллергического воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева ведущую роль играет активность факторов транскрипции NF-kB, AP-1, GATA-3, STAT-1, STAT-6, c-Maf, NFATs, которые участвуют в дифференцировке Th2.

Установлено, что у больных бронхиальной астмой в эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхиального тракта наблюдается повышение активности факторов транскрипции NF-kB, АР-1, определяющих развитие воспалительного процесса. Разработаны синтетические ингибиторы фактора транскрипции NF-kB (SP650003 и SPI00030), АР-1 (SPlO0030), производное триазоло-пиридазинил-2-бутиноата MOL 294, являющийся неселективным ингибитором, который опосредованно подавляет через снижение продукции тиоредоксина активность факторов транскрипции NF-kB и АР-1. Из морской губки выделен ингибитор NF-kB IPL576,092. На моделях бронхиальной астмы у овец при ингаляционном применении в дозе 400 мкг/кг в сутки и при применении внутрь у мышей и морских свинок было показано, что IPL576,092 эффективно снижает выраженность воспалительного процесса и уровень гиперреактивности бронхов.

У больных атопической бронхиальной астмой в периферических Т-лимфоцитах наблюдается увеличение экспрессии фактора транскрипции GATA-3, активность которого обусловливает дифференцировку Th2, развитие эозинофилогистии слизистой оболочки бронхиального дерева, гиперсекрецию слизи и гиперреактивность бронхов. Ингаляционное использование антисмыслового олигонуклеотида может быть совершенно новым подходом в контроле атопической бронхиальной астмы.

Проходят доклинические исследования влияния терапии STAT-индуцированным STAT ингибитором-1 (SS-1)/супрессором цитокинового сигнала 1 (SOCS1)/JAB (Jak-связывающим протеином) и пептидным ингибитором STAT6 (Stat6BP) на активность аллергического воспаления слизистой бронхиального дерева. Разрабатываются новые лекарственные средства – пенетрирующие в клетку пептиды, влияющие на активность фактора транскрипции STAT6.

С индукцией фактора транскрипции c-MAF связана продукция IL-4 и IL-4-зависимая дифференцировка Th0 в Th2, в связи с чем разработка препаратов, подавляющих его активность, будет способствовать контролю течения бронхиальной астмы.

Убиквитарные факторы транскрипции семейства ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов NFAT (эндоплазматические – NFATc1 (NFATc), NFATc2 (NFATp), NFATc3 (NFAT4, NFATx), NFATc4 (NFAT3), NFATc5 и ядерный NFAT – NFATn) в стимулируемых Т-лимфоцитах участвуют в регуляции как пролиферации Th1/Th2, так и продукции цитокинов. Иммуносупрессивные препараты циклоспорин и FK506, ингибируя дефосфорилирование NFAT, подавляют активность аллергического воспаления.

Новыми ингибиторами NFAT с кальциневрин-независимым механизмом, предопределяющими блокирование продукции Th2-и Th1-цитокинов, являются бис(флюорометил)пиразолоны (bis(trifluoromethyl)pyrazoles – BTP), в частности препарат A-285222 (A-285).

Применение BTP сопровождается ингибицией преимущественно продукции IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11.

Лекарственные средства, модифицирующие хроматин 

Для проявления транскрипционной активности генов необходимо не только наличие факторов транскрипции, РНК-полимеразы II, но и определенное состояние хроматина, которое характеризуется наличием гиперацетилированных гистоновых белков и гипометилированным промотором гена-мишени. Транскрипционно неактивный хроматин содержит гипоацетилированные гистоновые белки, гиперметилированный промотор гена-мишени ДНК и рекрутированные m5CpG-связывающие протеины (MeCP1 и MeCP2), протеиновый корепрессор (Sin3a), ATФ-зависимый ремодулирующий протеин (NuRD), гистоновые деацетилазы и другие протеиновые репрессоры факторов транскрипции.

Коактиваторы CBP, p300, CBP/p300 усиливают активность факторов транскрипции, ацетилируя нуклеосомные гистоновые белки. Различают пять основных типов гистоновых белков – H1, Н2А, Н2В, НЗ и Н4. Молекулы гистоновых белков состоят из центрального структурированного трехспирального домена и N- и C-терминальных неструктурированных регионов («хвостов»), которые характеризуются высоким содержанием лизиновых и аргининовых остатков, играющих основную роль в эпигенетических взаимодействиях. Восемь молекул гистонов (Н2А, Н2А, Н2В, Н2В, имеющих высокое содержание лизина, и НЗ, НЗ, Н4, Н4, обогащенных аргинином) образуют октамер, вокруг которого навивается 145–147 пар нуклеотидов ДНК в виде левозакрученной суперспирали, формируя нуклеосому. Положительно заряженные «хвосты» гистоновых белков взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатами сахарофосфатного остова ДНК и жестко фиксируют ДНК, исключая возможность проявления активности РНК-полимеразы II. «Хвосты» гистонов выходят на поверхность хроматиновой фибриллы и подвергаются постоянным и многочисленным модификациям – ацетилированию, метилированию, фосфорилированию, убиквитинилированию, АДФ-рибозилированию, которые приводят к ослаблению фиксации и раскручиванию ДНК, что создает условия для проявления полимеразной активности РНК-полимеразы II. Показано, что факторы транскрипции обладают бромодоменом, который специфически распознает ацетилированные лизины, и хромодоменом, распознающим метилированные аминокислотные остатки гистоновых белков.

Наиболее изучено влияние на транскрипцию генов процесса ацетилирования гистоновых «хвостов» гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT). Известно более 20 ацетилтрансфераз, объединенных в несколько суперсемейств – GNAT, p300/CBP, MYST и другие.

Ацетилирование насыщенного лизиновыми остатками гистонового «хвоста», нейтрализуя их положительный заряд и разрывая электростатические межмолекулярные связи между гистонами и ДНК, изменяет пространственную структуру нуклеосомы и создает благоприятные условия для функционирования РНК-полимеразы II.

Коактиваторы CBP, p300, p300/CBP, находясь в комплексе с факторами транскрипции, ацетилируют гистоновые белки нуклеосомы, что обусловливает взаимодействие бромодоменов факторов транскрипции с ацетилированными лизиновыми остатками гистонов, фиксируя их на промоторе гена мишени. Стабильность фиксации предопределяет уровень трансактивности факторов транскрипции (NF-kB2, AP-1, HNF1-α, HNF4, Sp1, Zta, C/EBP-α и Elk1). Показано, что характерная для воспалительного процесса респираторного тракта активация NF-kB в эпителиальных клетках слизистой оболочки приводит к ацетилированию лизиновых остатков гистоновых белков, преимущественно Lys8, Lys12 гистонового белка H4. Уровень активности ацетилирования гистонов коррелирует с объемом продукции провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Однако некоторые факторы транскрипции (Msx3, Hox и Twist), индуцируя киназу Rsk2, подавляют гистоновую ацетилтрансферазную активность коактиваторов CBP, p300, p300/CBP.

Деацетилирование гистоновых белков выполняют гистоновые деацетилазы (HDAC). Деацетилирование гистонов ингибирует транскрипцию генов. Показано, что ингибиторы HDAC, в частности неселективный ингибитор трихостатин А (TSA), обусловливают усиление экспрессии провоспалительных цитокинов в эпителиоцитах и альвеолярных макрофагах. В настоящее время выделено 3 класса HDAC. Деацетилазы HDAC I класса – HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 и HDAC11 – гомологичны белку дрожжей RPD3 и локализованы преимущественно в ядре практически всех клеток организма. HDAC II класса – HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAС7, HDAC9 и HDAC10 – соответствуют дрожжевым HAD-1-подобным ферментам, курсируют между ядром и цитоплазмой и экспрессируются в дифференцирующихся клетках. Семь деацетилаз семейства SIRT (сиртуинов) организуют III класс HDAC. Они подобны дрожжевому регуляторному белку Sir2 и деацетилируют преимущественно факторы транскрипции. Некоторые HDAC способны деацетилировать и негистоновые белки – тубулин, p53, p65, MyoD. Разные HDAC регулируют транскрипцию различных генов.

Воспалительные заболевания респираторного тракта сопровождаются увеличением активности HAT и снижением каталитической активности HDAC в эпителиоцитах, альвеолярных макрофагах респираторного тракта.

Единственным известным препаратом, активирующим гистоновые деацетилазы, является теофиллин. Показано, что теофиллин при низких концентрациях (5 мг/л), повышая деацетилазную активность HDAC I и II класса, оказывает противовоспалительное действие, в частности способствует снижению содержания IL-8, GM-CSF. Индукция HDAC I класса коррелирует с уменьшением содержания эозинофилов в слизистой оболочке респираторного тракта. На фоне лечения низкими дозами теофиллина у больных бронхиальной астмой происходит снижение содержания эозинофилов и CD4+, IL-4, IL-5 в слизистой оболочке бронхиального дерева. Теофиллин потенцирует глюкокортикостероидный противовоспалительный эффект. В настоящее время не существует научных данных о точных механизмах теофиллиновой активации HDAC. Предполагают, что теофиллин индуцирует HDAC через активацию киназных и фосфатазных путей. На основании результатов собственных исследований P.J. Barnes и соавт. возлагают надежду на то, что изучение молекулярных механизмов теофиллиновой активации HDAC может привести к новым подходам в лечении воспалительных заболеваний органов дыхания.

Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 

Открытие 11 изоферментных семейств фосфодиэстеразы (PDE) позволило разработать лекарственные средства, обладающие селективным действием. В патогенезе воспалительного процесса бронхиальной астмы PDE3, PDE4 представляют особые цели терапевтического воздействия. Селективные ингибиторы PDE3, которые обладают противовоспалительным эффектом, представлены мотапизоном, цилостазолом. Группа селективных ингибиторов PDE4, которые экспрессируются в макрофагах, нейтрофилах, Т-лимфоцитах и клетках гладких мышц дыхательных путей, включает в себя циломиласт (рекомендован для лечения ХОЗЛ), ролипрам, арифло (SB 207499) и рофлумиласт, который проходит клинические испытания. Селективные ингибиторы PDE4 обладают достоверным противовоспалительным эффектом, блокируя продукцию провоспалительных цитокинов. Показано, что у больных бронхиальной астмой терапия рофлумиластом эквивалентна лечению беклометазоном. Сочетанное применение селективных ингибиторов PDE3, PDE4 оказывает более выраженное противовоспалительное действие, чем монотерапия.

2. Фармакологическая модуляция рецепцией, синтезом и активностью медиаторов воспаления 

Антилейкотриеновая терапия 

Цистеиновые лейкотриены (CysLTs) LTC4, LTD4 и LTE4 являются важнейшим молекулярным субстратом воспалительного процесса слизистой оболочки бронхиального дерева и бронхоконстрикции у больных с бронхиальной астмой.

В настоящее время на фармакологическом рынке представлен достаточно большой спектр препаратов, которые действуют на синтез и рецепторы лейкотриенов, способствуя снижению активности воспалительного процесса и уровня гиперреактивности бронхов. Считают, что показанием для назначения данной группы препаратов является нетяжелая форма бронхиальной астмы у пациентов, которые отказываются от терапии ИГКС, аспириновая БА, БА физического напряжения (согласно рекомендациям GINA (2006) – со второго шага контроля).

Различают 4 группы антилейкотриеновых препаратов :

1) прямые ингибиторы 5-липоксигеназы;

2) ингибиторы FLAP (5-lipoxygenase activating protein) – производные 2,2-бисарил-бициклогептана;

3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов;

4) антагонисты рецепторов лейкотриена В4.

Прямые ингибиторы 5-липоксигеназы представлены 3 группами: неселективными препаратами, которые опосредуют свое действие через окислительно-восстановительные реакции; селективными ингибиторами 5-липоксигеназы (ICI-D2138); производными гидроксаминовой кислоты – U-60,257, зилеутоном (единственным зарегистрированным препаратом). Зилеутон назначается по 600 мг 4 раза в сутки в течение 4–12 недель. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена.

Зафирлукаст, антагонист сульфидопептидных лейкотриеновых рецепторов, является высокоселективным антагонистом LTD4. Его максимальная концентрация в крови достигается через 3 часа после приема. Назначают при легкой и среднетяжелой форме бронхиальной астмы по 20 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения составляет 12 недель. Эффект от применения препарата отмечается на 1-й неделе приема. Назначение препарата у детей возможно с 12-летнего возраста.

Монтелукаст (МК-0476) – один из новых селективных антагонистов лейкотриеновых рецепторов, который разрешен для применения в педиатрической практике. Монтелукаст проявляет свое действие через 1 час после приема и блокирует рецептор на 24 часа. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2 часа. Назначается детям в возрасте от 1 года до 5 лет по 4 мг, от 6 до 14 лет – по 5 мг, детям старше 14 лет и взрослым – по 10 мг внутрь 1 раз в сутки на ночь. Показана достаточная активность монтелукаста при его внутривенном введении.

Зафирлукаст и монтелукаст усиливают активность β-рецепции.

Пранлукаст является антагонистом рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов с низкой биодоступностью. При назначении пранлукаста происходит снижение концентрации Th2-зависимых цитокинов – IL-4, IL-5, GM-CSF. Назначается внутрь по 225 мг 2 раза в сутки.

Ингаляционные антилейкотриеновые препараты представлены иралукастом и побилукастом.

Ингибиторы тромбоксансинтетазы 

Разработан специфический ингибитор тромбоксансинтетазы – озагрел, подавляющий синтез тромбоксана А 2 , для применения во внеприступный период. Назначается по 200 мг 2 раза в сутки. Эффективность и безопасность применения у детей не изучены.

Блокаторы аденозиновых рецепторов 

Аденозин является одним из ключевых медиаторов воспалительного процесса при бронхиальной астме. Показано, что у больных бронхиальной астмой повышены уровни аденозина в бронхоальвеолярной жидкости и усилена экспрессия аденозиновых рецепторов А 1, отмечается гиперчувствительность к аденозину. Аденозиновый рецептор А 1 участвует в развитии воспаления, бронхоконстрикции и снижает продукцию сурфактанта. Было показано, что антисмысловой олигонуклеотид EPI-2010, целью которого является инициализирующий кодон mRNA аденозинового рецептора А 1, при ингаляционном применении в дозе 50 мкг/кг обладает достаточной терапевтической эффективностью. Также проходит клинические испытания регаденосон – блокатор аденозиновых рецепторов А 2А, и разрабатываются блокаторы аденозиновых рецепторов А 2В, А 3.

Опубликовано в журнале «Здоровье ребенка», 5(14) 2008 / Теоретическая медицина